6-amino-1-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)hexan-1-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 6-amino-1-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)hexan-1-one
• 英文别名: 6-Amino-1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]hexan-1-one；6-amino-1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]hexan-1-one
• 化学式: C₂₅H₃₃F₂N₉O₂
• 分子量: 529.593
• InChiKey: BPMXJXPDTCFYSE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  丁二酸酐 、 6-amino-1-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)hexan-1-one 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 以88%的产率得到4-((6-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)-6-oxohexyl)amino)-4-oxobutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  邻苯二甲酰亚胺偶联物降解致癌PI3K

  摘要：

  PI3K / Akt / mTOR通路对于癌变至关重要，其抑制剂在癌症治疗中取得了长足的进步。然而，由于获得性耐药性阻碍了PI3K抑制剂在临床上的应用，因此PI3K抑制剂仍有广阔的发展空间。靶向蛋白水解嵌合体（PROTAC）具有应对药物开发中面临的挑战的潜力，可以作为一种替代治疗策略。此外，在过去两年中，邻苯二甲酰亚胺共轭技术的发展取得了显着进展，作为降解而不是抑制靶标的策略，包括BET家族蛋白，Sirtuin 2，CDK 9，Smad 3和BCR-ABL蛋白。在这里，我们设计和合成了一系列潜在的小分子PROTAC，可降解PI3K。四种化合物可诱导肝癌细胞HepG2发生显着的PI3K降解并下调Akt，S6K和GSK-3β的磷酸化。此外，代表化合物D被证明通过诱导自噬而不是凋亡或细胞周期停滞来抑制肿瘤细胞的增殖。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.03.066
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-氯-6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉 在 palladium 10% on activated carbon 、 甲酸铵 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 6-amino-1-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)hexan-1-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] DUAL MEK/PI3K INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME
  [FR] INHIBITEURS DOUBLES DE MEK/PI3K ET PROCÉDÉS THÉRAPEUTIQUES LES UTILISANT

  摘要：

  抑制MEK和PI3K的双重抑制剂和含有它们的组合物已被披露。还披露了在治疗需要抑制MEK和PI3K以获益的疾病和情况中使用双重MEK/PI3K抑制剂的方法，如癌症。

  公开号：

  WO2014164942A1

文献信息

• Discovery of Bifunctional Oncogenic Target Inhibitors against Allosteric Mitogen-Activated Protein Kinase (MEK1) and Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)
  作者：Marcian E. Van Dort、Hao Hong、Hanxiao Wang、Charles A. Nino、Rachel L. Lombardi、Avery E. Blanks、Stefanie Galbán、Brian D. Ross

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01655

  日期：2016.3.24

  The synthesis of a series of single entity, bifunctional MEK1/PI3K inhibitors achieved by covalent linking of structural analogs of the ATP-competitive PI3K inhibitor ZSTK474 and the ATP-noncompetitive MEK inhibitor PD0325901 is described. Inhibitors displayed potent in vitro inhibition of MEK1 (0.015 < IC50 (nM) < 56.7) and PI3K (54 < IC50 (nM) < 341) in enzymatic inhibition assays. Concurrent MEK1 and PI3K inhibition was demonstrated with inhibitors 9 and 14 in two tumor cell lines (A549, D54). Inhibitors produced dose-dependent decreased cell viability similar to the combined administration of equivalent doses of ZSTK474 and PD0325901. In vivo efficacy of 14 following oral administration was demonstrated in D54 glioma and A549 lung tumor bearing mice. Compound 14 showed a 95% and 67% inhibition of tumor ERK1/2 and Akt phosphorylation, respectively, at 2 h postadministration by Western blot analysis, confirming the bioavailability and efficacy of this bifunctional inhibitor strategy toward combined MEK1/PI3K inhibition.
• DUAL MEK/PI3K INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US20160002212A1

  公开（公告）日：2016-01-07

  Dual inhibitors of MEK and PI3K and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the dual MEK/PI3K inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of MEK and PI3K provides a benefit, like cancers, also are disclosed.
• US9611258B2
  申请人：——

  公开号：US9611258B2

  公开（公告）日：2017-04-04
• Phthalimide conjugations for the degradation of oncogenic PI3K
  作者：Wenlu Li、Chunmei Gao、Lei Zhao、Zigao Yuan、Yuzong Chen、Yuyang Jiang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.03.066

  日期：2018.5

  advances in the development of phthalimide conjugation as a strategy for the degradation instead of inhibition of the targets, including BET family proteins, Sirtuin 2, CDK 9, Smad 3, and BCR-ABL proteins. Here, we designed and synthesized a series of potential small molecular PROTACs for the degradation of PI3K. Four compounds induced remarkable PI3K degradation and down-regulated the phosphorylation

  PI3K / Akt / mTOR通路对于癌变至关重要，其抑制剂在癌症治疗中取得了长足的进步。然而，由于获得性耐药性阻碍了PI3K抑制剂在临床上的应用，因此PI3K抑制剂仍有广阔的发展空间。靶向蛋白水解嵌合体（PROTAC）具有应对药物开发中面临的挑战的潜力，可以作为一种替代治疗策略。此外，在过去两年中，邻苯二甲酰亚胺共轭技术的发展取得了显着进展，作为降解而不是抑制靶标的策略，包括BET家族蛋白，Sirtuin 2，CDK 9，Smad 3和BCR-ABL蛋白。在这里，我们设计和合成了一系列潜在的小分子PROTAC，可降解PI3K。四种化合物可诱导肝癌细胞HepG2发生显着的PI3K降解并下调Akt，S6K和GSK-3β的磷酸化。此外，代表化合物D被证明通过诱导自噬而不是凋亡或细胞周期停滞来抑制肿瘤细胞的增殖。
• [EN] DUAL MEK/PI3K INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS DOUBLES DE MEK/PI3K ET PROCÉDÉS THÉRAPEUTIQUES LES UTILISANT
  申请人：UNIV MICHIGAN

  公开号：WO2014164942A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  Dual inhibitors of MEK and PI3K and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the dual MEK/PI3K inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of MEK and PI3K provides a benefit, like cancers, also are disclosed.

  抑制MEK和PI3K的双重抑制剂和含有它们的组合物已被披露。还披露了在治疗需要抑制MEK和PI3K以获益的疾病和情况中使用双重MEK/PI3K抑制剂的方法，如癌症。