N-(3-((2-((2-methoxy-4-(4-propionylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-(methylthio)pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: N-(3-((2-((2-methoxy-4-(4-propionylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-(methylthio)pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide
• 英文别名: N-[3-[2-[2-methoxy-4-(4-propanoylpiperazin-1-yl)anilino]-5-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide
• 化学式: C₂₈H₃₂N₆O₄S
• 分子量: 548.666
• InChiKey: WAZLQAVHYOQHHY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-甲硫基嘧啶 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-(3-((2-((2-methoxy-4-(4-propionylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-(methylthio)pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  发现5-（甲硫基）嘧啶衍生物作为L858R / T790M突变型选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂

  摘要：

  为了克服NSCLC患者中第一代EGFR抑制剂的耐药性和第二代抑制剂的非选择性毒性，发现了一系列5-（甲硫基）嘧啶衍生物作为新型EGFR抑制剂，不仅具有强大的酶促和抗增殖活性EGFR L858R / T790M突变体，但对宽型受体具有良好的选择性。通过采用基于结构的药物设计和基于WZ4002和CO1686的传统优化策略来实现此目标。这些衍生物抑制了EGFR L858R / T790M突变体的酶活性，IC 50值在亚纳摩尔范围内，而对EGFR WT的活性降低了数百倍。。这些化合物还强烈抑制带有EGFR L858R / T790M的H1975非小细胞肺癌细胞的增殖，而对过表达EGFR WT的A431人上皮癌细胞的毒性则显着降低。EGFR激酶的抑制和抗增殖活性已通过Western blot分析进一步证实了癌细胞中EGFR的激活和下游信号传导。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.04.032

文献信息

• Discovery of 5-(methylthio)pyrimidine derivatives as L858R/T790M mutant selective epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors
  作者：Qiang Xiao、Rong Qu、Dingding Gao、Qi Yan、Linjiang Tong、Wei Zhang、Jian Ding、Hua Xie、Yingxia Li

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.04.032

  日期：2016.6

  hundreds of fold less potency on EGFRWT. These compounds also strongly inhibited the proliferation of H1975 non-small cell lung cancer cells bearing EGFRL858R/T790M, while being significantly less toxic to A431 human epithelial carcinoma cells with overexpressed EGFRWT. The EGFR kinase inhibitory and antiproliferative activities were further validated by Western blot analysis for activation of EGFR and the

  为了克服NSCLC患者中第一代EGFR抑制剂的耐药性和第二代抑制剂的非选择性毒性，发现了一系列5-（甲硫基）嘧啶衍生物作为新型EGFR抑制剂，不仅具有强大的酶促和抗增殖活性EGFR L858R / T790M突变体，但对宽型受体具有良好的选择性。通过采用基于结构的药物设计和基于WZ4002和CO1686的传统优化策略来实现此目标。这些衍生物抑制了EGFR L858R / T790M突变体的酶活性，IC 50值在亚纳摩尔范围内，而对EGFR WT的活性降低了数百倍。。这些化合物还强烈抑制带有EGFR L858R / T790M的H1975非小细胞肺癌细胞的增殖，而对过表达EGFR WT的A431人上皮癌细胞的毒性则显着降低。EGFR激酶的抑制和抗增殖活性已通过Western blot分析进一步证实了癌细胞中EGFR的激活和下游信号传导。