methyl 4-(2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)butanoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: methyl 4-(2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)butanoate
• 英文别名: Methyl 4-[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-oxo-8-thia-4,6,11-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),5-trien-11-yl]butanoate；methyl 4-[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-oxo-8-thia-4,6,11-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),5-trien-11-yl]butanoate
• 化学式: C₁₉H₂₂N₄O₄S
• 分子量: 402.474
• InChiKey: VTEXACAUDBDXNV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-(2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)butanoate 在 羟胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.25h， 以73.1%的产率得到4-(2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-N-hydroxybutanamide
  参考文献：
  名称：

  发现基于Thieno [2,3-d]嘧啶的异羟肟酸衍生物为含溴结构域的蛋白4 /组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂，可导致大肠癌细胞自噬。

  摘要：

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）都是癌症和其他慢性疾病中有吸引力的表观遗传学靶标。基于整合的基于片段的药物设计，合成以及体外和体内评估，发现了一系列新型的基于噻吩并[2,3 - d ]嘧啶的异羟肟酸衍生物，作为选择性的BRD4-HDAC双重抑制剂。化合物17c是BRD4和HDAC的最有效抑制剂，其IC 50值在纳摩尔水平以及c-Myc的表达水平，并增加组蛋白H3的乙酰化。而且17c通过诱导自噬细胞死亡，对大肠癌（CRC）细胞的增殖具有抑制作用。它还在大鼠中具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度为40.5％。在HCT-116异种移植体内模型中，17c通过诱导自噬细胞死亡并抑制IL6-JAK-STAT信号通路，对肿瘤的生长表现出有效的抑制作用。我们的结果表明，BRD4-HDAC双重抑制可能是CRC的一种有吸引力的治疗策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b02178
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-3-氨基甲酰-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯 在 吡啶 、 盐酸 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 methyl 4-(2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)butanoate
  参考文献：
  名称：

  发现基于Thieno [2,3-d]嘧啶的异羟肟酸衍生物为含溴结构域的蛋白4 /组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂，可导致大肠癌细胞自噬。

  摘要：

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）都是癌症和其他慢性疾病中有吸引力的表观遗传学靶标。基于整合的基于片段的药物设计，合成以及体外和体内评估，发现了一系列新型的基于噻吩并[2,3 - d ]嘧啶的异羟肟酸衍生物，作为选择性的BRD4-HDAC双重抑制剂。化合物17c是BRD4和HDAC的最有效抑制剂，其IC 50值在纳摩尔水平以及c-Myc的表达水平，并增加组蛋白H3的乙酰化。而且17c通过诱导自噬细胞死亡，对大肠癌（CRC）细胞的增殖具有抑制作用。它还在大鼠中具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度为40.5％。在HCT-116异种移植体内模型中，17c通过诱导自噬细胞死亡并抑制IL6-JAK-STAT信号通路，对肿瘤的生长表现出有效的抑制作用。我们的结果表明，BRD4-HDAC双重抑制可能是CRC的一种有吸引力的治疗策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b02178

文献信息

• Discovery of Thieno[2,3-<i>d</i>]pyrimidine-Based Hydroxamic Acid Derivatives as Bromodomain-Containing Protein 4/Histone Deacetylase Dual Inhibitors Induce Autophagic Cell Death in Colorectal Carcinoma Cells
  作者：Zhaoping Pan、Xiang Li、Yujia Wang、Qinglin Jiang、Li Jiang、Min Zhang、Nan Zhang、Fengbo Wu、Bo Liu、Gu He

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02178

  日期：2020.4.9

  Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) and histone deacetylases (HDAC) are both attractive epigenetic targets in cancer and other chronic diseases. Based on the integrated fragment-based drug design, synthesis, and in vitro and in vivo evaluations, a series of novel thieno[2,3-d]pyrimidine-based hydroxamic acid derivatives are discovered as selective BRD4–HDAC dual inhibitors. Compound 17c is the

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）都是癌症和其他慢性疾病中有吸引力的表观遗传学靶标。基于整合的基于片段的药物设计，合成以及体外和体内评估，发现了一系列新型的基于噻吩并[2,3 - d ]嘧啶的异羟肟酸衍生物，作为选择性的BRD4-HDAC双重抑制剂。化合物17c是BRD4和HDAC的最有效抑制剂，其IC 50值在纳摩尔水平以及c-Myc的表达水平，并增加组蛋白H3的乙酰化。而且17c通过诱导自噬细胞死亡，对大肠癌（CRC）细胞的增殖具有抑制作用。它还在大鼠中具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度为40.5％。在HCT-116异种移植体内模型中，17c通过诱导自噬细胞死亡并抑制IL6-JAK-STAT信号通路，对肿瘤的生长表现出有效的抑制作用。我们的结果表明，BRD4-HDAC双重抑制可能是CRC的一种有吸引力的治疗策略。