(4aS,8aR)-4-(3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl)-2-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1(2H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: (4aS,8aR)-4-(3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl)-2-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1(2H)-one
• 英文别名: (4aS,8aR)-4-[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(1-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one
• 化学式: C₂₇H₂₅F₄N₅O₃S
• 分子量: 575.587
• InChiKey: FKMHGLBSLXHZFW-ZWKOTPCHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 在 三溴化硼 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 (4aS,8aR)-4-(3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl)-2-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  领先的酞菁酮磷酸二酯酶抑制剂作为新型抗锥虫化合物的优化。

  摘要：

  非洲人类锥虫病每年在非洲农村地区造成数千人死亡。在此手稿中，我们描述了酞菁酮衍生物家族的优化。磷酸二酯酶已成为一种有吸引力的分子靶标，可用于治疗多种被忽视的寄生虫病。化合物1导致作为一种有效的抑制剂TbrPDEB1用针对令人感兴趣的活性布氏锥虫在表型筛选。在急性体内小鼠疾病模型中对衍生物1进行了研究，但不幸的是，由于代谢稳定性低，它没有显示出任何功效。我们报道了结构修饰，以实现具有改善的代谢稳定性的化合物，同时保持针对TbrPDEB1和布氏锥虫。化合物14在小鼠和人微粒体中表现出良好的微粒体稳定性，并为以后的工作提供了良好的起点。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00985

文献信息

• Lead Optimization of Phthalazinone Phosphodiesterase Inhibitors as Novel Antitrypanosomal Compounds
  作者：Irene G. Salado、Abhimanyu K. Singh、Carlos Moreno-Cinos、Guna Sakaine、Marco Siderius、Pieter Van der Veken、An Matheeussen、Tiffany van der Meer、Payman Sadek、Sheraz Gul、Louis Maes、Geert-Jan Sterk、Rob Leurs、David Brown、Koen Augustyns

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00985

  日期：2020.4.9

  Human African trypanosomiasis is causing thousands of deaths every year in the rural areas of Africa. In this manuscript we describe the optimization of a family of phtalazinone derivatives. Phosphodiesterases have emerged as attractive molecular targets for a novel treatment for a variety of neglected parasitic diseases. Compound 1 resulted in being a potent TbrPDEB1 inhibitor with interesting activity

  非洲人类锥虫病每年在非洲农村地区造成数千人死亡。在此手稿中，我们描述了酞菁酮衍生物家族的优化。磷酸二酯酶已成为一种有吸引力的分子靶标，可用于治疗多种被忽视的寄生虫病。化合物1导致作为一种有效的抑制剂TbrPDEB1用针对令人感兴趣的活性布氏锥虫在表型筛选。在急性体内小鼠疾病模型中对衍生物1进行了研究，但不幸的是，由于代谢稳定性低，它没有显示出任何功效。我们报道了结构修饰，以实现具有改善的代谢稳定性的化合物，同时保持针对TbrPDEB1和布氏锥虫。化合物14在小鼠和人微粒体中表现出良好的微粒体稳定性，并为以后的工作提供了良好的起点。