5,6-dimethoxy-2-((1-(2-methylbenzyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 5,6-dimethoxy-2-((1-(2-methylbenzyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
• 英文别名: 1-(2-methylbenzyl)-4-<(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methyl>piperidine；5,6-Dimethoxy-2-[1-(2-methyl-benzyl)-piperidin-4-ylmethyl]-indan-1-one; hydrochloride；5,6-dimethoxy-2-[[1-[(2-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]methyl]-2,3-dihydroinden-1-one
• 化学式: C₂₅H₃₁NO₃
• 分子量: 393.526
• InChiKey: UXCHLNWWKFZKMW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  38.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-甲基苄溴 、 5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-1-茚酮 在 potassium carbonate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 8.0h， 以74%的产率得到5,6-dimethoxy-2-((1-(2-methylbenzyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
  参考文献：
  名称：

  合理修饰多奈哌齐作为多功能乙酰胆碱酯酶抑制剂以治疗阿尔茨海默氏病

  摘要：

  设计，合成和评估了一系列新型多奈哌齐衍生物，作为多功能乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，用于治疗阿尔茨海默氏病（AD）。筛选结果表明，大多数化合物均表现出对AChE的有效抑制作用，IC 50值在纳摩尔范围内。此外，这些衍生物显示良好的抗氧化，A β相互作用，血脑屏障渗透（PAMPA-BBB +）和ADMET性质（在硅片）。其中，图5c显示了优秀的抑制乙酰胆碱酯酶（IC 50：85纳米的eeAChE，73纳米的HACHE），金属螯合，并在自感应，HACHE诱导和Cu抑制作用2+诱导的阿β 1-42聚合（18.5％，72.4％和46.3％，在20  μ M）。动力学分析和分子建模研究表明5c可以同时与AChE的催化活性位点（CAS）和外围阴离子位点（PAS）结合。更重要的是，5C表现出对一个显著的神经保护效力β 1-42诱导PC12细胞损伤。此外，逐步被动回避测试显示5c可以显着逆转东pol碱所

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.07.052

文献信息

• Synthesis and Structure-Activity Relationships of Acetylcholinesterase Inhibitors: 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methyl]piperidine Hydrochloride and Related Compounds
  作者：Hachiro Sugimoto、Youichi Iimura、Yoshiharu Yamanishi、Kiyomi Yamatsu

  DOI：10.1021/jm00024a009

  日期：1995.11

  (anti-AChE) inhibitors such as 1-benzyl-4-[2-(N-benzoylamino)ethyl]piperidine (1), we reported that its rigid analogue, 1-benzyl-4-(2-isoindolin-2-ylethyl)piperidine (5), had more potent activity. We have extended the structure-activity relationship (SAR) study for the rigid analogue and found that the 2-isoindoline moiety in compound 5 can be replaced with a indanone moiety (8) without a major loss

  在发现了一系列新的抗乙酰胆碱酯酶（抗AChE）抑制剂如1-苄基-4- [2-（N-苯甲酰氨基）乙基]哌啶（1）之后，我们报道了其刚性类似物1-苄基-4-（2-异吲哚啉-2-基乙基）哌啶（5）具有更强的活性。我们扩展了对刚性类似物的结构-活性关系（SAR）研究，发现化合物5中的2-异吲哚啉部分可被茚满酮部分（8）取代，而效力没有重大损失。在茚满酮衍生物中，发现1-苄基-4-[（5,6-二甲氧基-1-氧代茚满-2-基）甲基]哌啶（13e）（E2020）（IC50 = 5.7 nM）是最丰富的衍生物之一。有效的抗AChE抑制剂。化合物13e对AChE的选择性亲和力比对丁酰胆碱酯酶大1250倍。体内研究表明，在5 mg / kg（po）的剂量下13e具有比毒扁豆碱更长的作用持续时间，并且在大鼠大脑皮层中乙酰胆碱含量显着增加。我们报告的合成，SAR和拟议的假设绑定网站的13e（E2020）。
• [EN] NOVEL PROCESS FOR PRODUCTION OF HIGHLY PURE POLYMORPH (I) DONEPEZIL HYDROCHLORIDE<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ POUR LA PRODUCTION DE CHLORHYDRATE DE DONÉPÉZIL POLYMORPHE (I) EXTRÊMEMENT PUR
  申请人：RICHTER GEDEON VEGYESZET

  公开号：WO2007072087A2

  公开（公告）日：2007-06-28

  [EN] The present invention provides a novel, industrially realisable and economically preferable process for production of highly pure l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]methyl piperidine hydrochloride, i.e., donepezil hydrochloride shown in the following reaction scheme, in Polymorph (I) morphological crystal form. (I) In one of the key steps of the process, during the hydrogenation 5,6-dimethoxy-2-(pyridine-4-yhnethylene)indan-l-one hydrochloride is saturated using Pd carbon to get 4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]-methyl piperidine at more than 97 % HPLC purity. In the crystallization step donepezil-hydrochloride is crystallized from an aqueous alcoholic solvent to get Polymorph (I) in at least 99.95 % HPLC purity.
  [FR] La présente invention concerne un nouveau procédé industriellement réalisable et économiquement préférable pour la production de chlorhydrate de 1-benzyl-4-[(5,6-diméthoxy-1-indanon)-2-yl]méthylpipéridine, c'est-à-dire de chlorhydrate de donépézil, extrêmement pur, représenté dans le schéma de réaction suivant, sous la forme de cristaux morphologiques polymorphes (I). (I) Dans une des étapes clés du procédé, au cours de l'hydrogénation, le chlorhydrate de 5,6-diméthoxy-2-(pyridin-4-ylméthylène)indan-1-one est saturé en utilisant du Pd sur carbone pour obtenir de la 4-[(5,6-diméthoxy-1-indanon)-2-yl]méthylpipéridine à plus de 97 % de pureté telle que déterminée par HPLC. Dans l'étape de cristallisation le chlorhydrate de donépézil est cristallisé dans un solvant alcoolique aqueux pour obtenir le polymorphe (I) ayant une pureté d'au moins 99,95 % telle que déterminée par HPLC.
• Rational modification of donepezil as multifunctional acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
  作者：Zhi-Min Wang、Pei Cai、Qiao-Hong Liu、Ding-Qiao Xu、Xue-Lian Yang、Jia-Jia Wu、Ling-Yi Kong、Xiao-Bing Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.07.052

  日期：2016.11

  A series of novel donepezil derivatives was designed, synthesized and evaluated as multifunctional acetylcholinesterase (AChE) inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease (AD). The screening results indicated that most of the compounds exhibited potent inhibition of AChE with IC50 values in the nanomolar range. Moreover, these derivatives displayed good antioxidant, Aβ interaction, blood-brain

  设计，合成和评估了一系列新型多奈哌齐衍生物，作为多功能乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，用于治疗阿尔茨海默氏病（AD）。筛选结果表明，大多数化合物均表现出对AChE的有效抑制作用，IC 50值在纳摩尔范围内。此外，这些衍生物显示良好的抗氧化，A β相互作用，血脑屏障渗透（PAMPA-BBB +）和ADMET性质（在硅片）。其中，图5c显示了优秀的抑制乙酰胆碱酯酶（IC 50：85纳米的eeAChE，73纳米的HACHE），金属螯合，并在自感应，HACHE诱导和Cu抑制作用2+诱导的阿β 1-42聚合（18.5％，72.4％和46.3％，在20  μ M）。动力学分析和分子建模研究表明5c可以同时与AChE的催化活性位点（CAS）和外围阴离子位点（PAS）结合。更重要的是，5C表现出对一个显著的神经保护效力β 1-42诱导PC12细胞损伤。此外，逐步被动回避测试显示5c可以显着逆转东pol碱所