5-[(4-{[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino]-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-1-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并呋喃
• 英文名称: 5-[(4-{[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino]-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-1-one
• 英文别名: Hpk1-IN-7；5-[[4-[[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino]-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-3,3-dimethyl-2-benzofuran-1-one
• 化学式: C₂₄H₂₂N₆O₄
• 分子量: 458.476
• InChiKey: RVSSNRBUPQUIEG-LJQANCHMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯 在 盐酸 、 氯化铵 、 N,N-二异丙基乙胺 、 肼 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 99.0h， 生成 5-[(4-{[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino]-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-1-one
  参考文献：
  名称：

  口服活性异氟酮类作为造血祖细胞激酶1的强效，选择性抑制剂的发现。

  摘要：

  尽管免疫检查点抑制剂的发现已导致多种癌症产生强大而持久的反应，但许多患者对目前可用的治疗方法没有反应。因此，迫切需要鉴定增强免疫介导的肿瘤清除的替代机制。造血祖细胞激酶1（HPK1）是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，可作为T细胞受体（TCR）信号的负调节剂，从而减弱免疫反应。在本文中，我们描述了异呋喃酮作为HPK1抑制剂的基于结构的发现。化学型的优化导致效力，选择性，血浆蛋白结合和代谢稳定性的改善，最终鉴定出化合物24。口服24与抗PD1抗体组合，在结直肠癌的同基因肿瘤模型中证明了抗PD1功效的强劲增强。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00660

文献信息

• [EN] ISOFURANONE COMPOUNDS USEFUL AS HPK1 INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS D'ISOFURANONE UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE HPK1
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2019090198A1

  公开（公告）日：2019-05-09

  Disclosed are compounds of Formula (I) or a salt thereof, wherein: X is CH or N; Y is CR5 or N; and R1, R2, R3, R4, and R5 are defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds to modulate or inhibit the enzymatic activity of hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1), and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in the treatment of viral infections and proliferative disorders, such as cancer.

  本发明揭示了式（I）的化合物或其盐，其中：X是CH或N; Y是CR5或N; R1、R2、R3、R4和R5在此被定义。还揭示了使用这些化合物来调节或抑制造血祖细胞激酶1（HPK1）的酶活性的方法，以及包含这些化合物的制药组合物。这些化合物在治疗病毒感染和增生性疾病，如癌症方面是有用的。
• Isofuranone compounds useful as HPK1 inhibitors
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US11166959B2

  公开（公告）日：2021-11-09

  Disclosed are compounds of Formula (I) or a salt thereof, wherein: X is CH or N; Y is CR5 or N; and R1, R2, R3, R4, and R5 are defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds to modulate or inhibit the enzymatic activity of hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1), and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in the treatment of viral infections and proliferative disorders, such as cancer.

  公开了式 (I) 的化合物或其盐，其中：X 是 CH 或 N；Y 是 CR5 或 N；以及 R1、R2、R3、R4 和 R5 在本文中定义。还公开了使用此类化合物调节或抑制造血祖细胞激酶 1（HPK1）酶活性的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗病毒感染和增殖性疾病，如癌症。
• ISOFURANONE COMPOUNDS USEFUL AS HPK1 INHIBITORS
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：EP3707138B1

  公开（公告）日：2022-07-13
• Discovery of Orally Active Isofuranones as Potent, Selective Inhibitors of Hematopoetic Progenitor Kinase 1
  作者：Andrew P. Degnan、Godwin K. Kumi、Christopher W. Allard、Erika V. Araujo、Walter L. Johnson、Kurt Zimmermann、Bradley C. Pearce、Steven Sheriff、Alan Futran、Xin Li、Gregory A. Locke、Dan You、John Morrison、Karen E. Parrish、Caitlyn Stromko、Anwar Murtaza、Jinqi Liu、Benjamin M. Johnson、Gregory D. Vite、Mark D. Wittman

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00660

  日期：2021.3.11

  (TCR) signaling, to dampen the immune response. Herein we describe the structure-based discovery of isofuranones as inhibitors of HPK1. Optimization of the chemotype led to improvements in potency, selectivity, plasma protein binding, and metabolic stability, culminating in the identification of compound 24. Oral administration of 24, in combination with an anti-PD1 antibody, demonstrated robust enhancement

  尽管免疫检查点抑制剂的发现已导致多种癌症产生强大而持久的反应，但许多患者对目前可用的治疗方法没有反应。因此，迫切需要鉴定增强免疫介导的肿瘤清除的替代机制。造血祖细胞激酶1（HPK1）是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，可作为T细胞受体（TCR）信号的负调节剂，从而减弱免疫反应。在本文中，我们描述了异呋喃酮作为HPK1抑制剂的基于结构的发现。化学型的优化导致效力，选择性，血浆蛋白结合和代谢稳定性的改善，最终鉴定出化合物24。口服24与抗PD1抗体组合，在结直肠癌的同基因肿瘤模型中证明了抗PD1功效的强劲增强。