一系列取代的4-(2,4-二
氟-5-(甲氧基
氨基甲酰基)苯基
氨基)
吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪被确定为有效的和选择性的
酪氨酸激酶活性
抑制剂。生长因子受体V
EGFR-2(Flk-1,KDR)和FGFR-1。与V
EGFR-2抑制化合物50有关的酶动力学(K(i)= 52 +/- 3 nM)证实
吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪类似物与
ATP具有竞争性。几种类似物表现出对V
EGF和FGF依赖的人脐静脉内皮细胞(HU
VEC)增殖的低纳摩尔抑制作用。
吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪核心的C6酯取代基被杂环
生物等排体取代,例如取代的1,3,5-恶二唑,所提供的化合物在小鼠中具有优异的口服
生物利用度(即50 F(po)= 79%)。用化合物44、49和50对植入无胸腺小鼠中的已建立的
L2987人肺癌异种移植物观察到显着的抗肿瘤功效。介绍了该系列中类似物的合成,构效关系,药理学和药代动力学特性的完整说明。