N²-(4-aminobutyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine | 223494-85-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三嗪类
• 英文名称: N²-(4-aminobutyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine
• 英文别名: 2-N-(4-aminobutyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine
• CAS: 223494-85-7
• 化学式: C₇H₁₅N₇
• 分子量: 197.243
• InChiKey: DUCOMXIFAOYSQN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  500.2±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.348±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N²-(4-aminobutyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine 在 三乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  扩展的三重态（CUG）重复的螯合蛋白质的有效抑制剂，表明在强直性营养不良的果蝇模型中表现出表型改善。

  摘要：

  肌强直性营养不良是成年发作性肌营养不良的最常见形式，起源于DMPK基因的CTG重复扩增。扩展的CUG转录物螯合了MBNL1，MBNL1是替代剪接的关键调控因子，导致许多pre-mRNA的调控异常。我们报道了一种靶向RNA的药物可能是治疗1型强直性肌营养不良症（DM1）的潜在先导化合物，揭示了这种小分子方法的前景和挑战。该药物是MBNL1-rCUG复合物的有效抑制剂，抑制常数（K i）为25±8 n m，并且对HeLa细胞无毒，能够溶解核灶，并纠正DM1模型细胞中的胰岛素受体剪接缺陷。此外，用该化合物治疗可改善果蝇DM1模型中的两种独立的疾病表型：成年外眼退化和幼虫爬行缺陷。但是，该化合物在小鼠中的最大耐受剂量相对较低，并且其细胞摄取可能受到限制，从而为未来的发展方向提供了见识。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201600081
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以1.76 g的产率得到N²-(4-aminobutyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine
  参考文献：
  名称：

  双链 DNA 和 RNA 中极简非规范位点的筛选揭示了荧光碱基探针的背景和基序选择性结合

  摘要：

  一种半理性方法可检测双链 DNA 和 RNA 中非规范对 (NCP) 位点的低亲和力结合。针对具有单脱碱基、单 NCP 和串联 NCP 位点的 dsDNA 和 dsRNA 筛选一组带有非生物（三嗪、嘧啶）和天然 RNA 碱基的荧光噻唑橙探针。荧光探针的结合揭示了与 NCP 的新颖且选择性的碱基相互作用，为靶向 RNA 中非规范基序的新策略奠定了基础。

  DOI：

  10.1002/chem.202103616

文献信息

• Developing Bivalent Ligands to Target CUG Triplet Repeats, the Causative Agent of Myotonic Dystrophy Type 1
  作者：Amin Haghighat Jahromi、Yuan Fu、Kali A. Miller、Lien Nguyen、Long M. Luu、Anne M. Baranger、Steven C. Zimmerman

  DOI：10.1021/jm400794z

  日期：2013.12.12

  expanded CUG repeat transcript (CUGexp) is the causative agent of myotonic dystrophy type 1 (DM1) by sequestering muscleblind-like 1 protein (MBNL1), a regulator of alternative splicing. On the basis of a ligand (1) that was previously reported to be active in an in vitro assay, we present the synthesis of a small library containing 10 dimeric ligands (4–13) that differ in length, composition, and attachment

  扩展的 CUG 重复转录本 (CUG exp ) 是通过隔离肌盲样 1 蛋白 (MBNL1) 导致 1 型强直性肌营养不良 (DM1) 的病原体，MBNL1 是可变剪接的调节因子。基于先前报道在体外测定中具有活性的配体 ( 1 )，我们提出了一个包含 10个二聚配体 ( 4-13 )的小文库的合成，这些配体的长度、组成和附着点不同链接链。与寡醚接头相比，寡氨基接头对 CUG RNA 的亲和力更大，并且更有效。最有效的体外配体（9) 被证明是水溶性的并且具有细胞和细胞核渗透性，在 DM1 细胞模型中显示 MBNL1 核糖核病灶几乎完全分散。使用延时共聚焦荧光显微镜观察到9的生物活性的直接证据是其在单个活 DM1 模型细胞中分散核糖核病灶的能力。
• Development of novel macrocyclic small molecules that target CTG trinucleotide repeats
  作者：Julio F. Serrano、JuYeon Lee、L. Daniel Curet、Lauren D. Hagler、Sarah E. Bonson、Emma J. Schuster、Steven C. Zimmerman

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.05.022

  日期：2019.7

  molecular design, synthesis, and investigation of a series of acridine-triaminotriazine macrocycles that selectively bind to CTG trinucleotide repeats in DNA with minimal nonspecific binding. The limited conformational flexibility enforces the stacking of the triaminotriazine and acridine units. Isothermal titration calorimetry studies and Job plot analyses revealed that the ligands bound to d(CTG) mismatched

  我们描述了分子设计，合成和一系列selectively啶-三氨基三嗪大环的研究，这些环选择性地以最小的非特异性结合结合到DNA中的CTG三核苷酸重复序列上。有限的构象柔性迫使三氨基三嗪和a啶单元的堆叠。等温滴定量热法研究和乔布图分析表明，配体与d（CTG）错配位点结合。aqueous啶和三氨基三嗪单元在水溶液中显示为分子内π堆积。与非环状类似物相比，大环化合物在HeLa细胞中的细胞毒性降低了近10倍，而对d（CTG·CAG）74的转录抑制却高达4倍。
• THERAPEUTIC METHODS AND AGENTS FOR TREATING MYOTONIC DYSTROPHY
  申请人：THE BOARD OF TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF ILLINOIS

  公开号：US20130261124A1

  公开（公告）日：2013-10-03

  The invention provides compounds, compositions and methods for treating myotonic dystrophy. The compounds can selectively bind to CUG repeats in RNA, or to CTG repeats in DNA, and inhibit replication of the nucleic acids.

  这项发明提供了用于治疗肌性萎缩的化合物、组合物和方法。这些化合物可以选择性地结合RNA中的CUG重复序列，或者结合DNA中的CTG重复序列，并抑制核酸的复制。
• Targeting Toxic RNAs that Cause Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) with a Bisamidinium Inhibitor
  作者：Chun-Ho Wong、Lien Nguyen、Jessie Peh、Long M. Luu、Jeannette S. Sanchez、Stacie L. Richardson、Tiziano Tuccinardi、Ho Tsoi、Wood Yee Chan、H. Y. Edwin Chan、Anne M. Baranger、Paul J. Hergenrother、Steven C. Zimmerman

  DOI：10.1021/ja5012146

  日期：2014.4.30

  micromolar affinity (Kd = 8 ± 2 μM) and disrupts the MBNL1-r(CUG)12 interaction in vitro (Ki = 8 ± 2 μM). In addition, ligand 3 is cell and nucleus permeable, exhibits negligible toxicity to mammalian cells, dissolves MBNL1-r(CUG)exp ribonuclear foci, and restores misregulated splicing of IR and cTNT in a DM1 cell culture model. Importantly, suppression of r(CUG)exp RNA-induced toxicity in a DM1 Drosophila model

  强直性肌营养不良 1 型 (DM1) 发病机制的一个工作假设涉及选择性剪接调节因子 MBNL1 通过扩展的 CUG 重复序列 r(CUG)exp 的异常隔离。有人建议，通过抑制有毒的 MBNL1-r(CUG)exp 相互作用，可以逆转 DM1 疾病的肌强直和其他潜在症状。通过合理设计，我们发现了一种 RNA 凹槽结合抑制剂（配体 3），其包含两个通过双脒连接子连接的三氨基三嗪单元。配体 3 以低微摩尔亲和力 (Kd = 8 ± 2 μM) 结合 r(CUG)12，并在体外破坏 MBNL1-r(CUG)12 相互作用 (Ki = 8 ± 2 μM)。此外，配体 3 具有细胞和细胞核渗透性，对哺乳动物细胞的毒性可忽略不计，可溶解 MBNL1-r(CUG)exp 核糖核灶，并恢复 DM1 细胞培养模型中 IR 和 cTNT 的错误调节剪接。重要的是，在用配体 3 治疗后，在 DM1 果蝇模型中观察到
• [EN] BISAMIDINIUM-BASED INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYOTONIC DYSTROPHY<br/>[FR] INHIBITEURS À BASE DE BISAMIDINIUM POUR LE TRAITEMENT DE LA DYSTROPHIE MYOTONIQUE
  申请人：UNIV ILLINOIS

  公开号：WO2016023039A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  The invention provides compounds, compositions and therapeutic methods. The compounds and compositions can be used for the treatment of myotonic dystrophy. The compounds can selectively bind to CUG repeats in RNA, or to CTG repeats in DNA, and inhibit replication of the nucleic acids. RNA-targeted therapeutic agents for the treatment of myotonic dystrophy type 1 (DM1) are described. In one embodiment, two bisamidinium ligands are linked using "click" chemistry to form a heterodimer that is a potent inhibitor of the MBNL1 -rCUGexp complex (KI = 25 ± 8 nM), is relatively non-toxic to HeLa cells, dissolves nuclear foci, corrects >80% of the IR misregulated alternative splicing in DM1 model cells (1 μΜ), and shows improvement of disease phenotypes in a DM1 Drosophila model.

  该发明提供了化合物、组合物和治疗方法。这些化合物和组合物可用于治疗肌萎缩性肌无力。这些化合物可以选择性地结合到RNA中的CUG重复序列，或者结合到DNA中的CTG重复序列，并抑制核酸的复制。描述了用于治疗肌萎缩性肌无力1型（DM1）的RNA靶向治疗药物。在一个实施例中，两个双酰胺配体使用“点击”化学方法连接起来形成一个异二聚体，它是MBNL1-rCUGexp复合物的有效抑制剂（KI = 25 ± 8 nM），对HeLa细胞相对无毒，溶解核焦点，在DM1模型细胞中纠正了80%以上的IR调节错误剪接（1 μΜ），并在DM1果蝇模型中显示出改善疾病表型的效果。