8-phenyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane | 805960-27-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 8-phenyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
• CAS: 805960-27-4
• 化学式: C₁₂H₁₆N₂
• 分子量: 188.272
• InChiKey: CNILAYUELCRPLV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  324.2±17.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.080±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  15.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-氯-4'-氟苯丁酮 、 8-phenyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 在 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 16.0h， 以68.2%的产率得到1-(4-Fluorophenyl)-4-(8-phenyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]octan-3-yl)butan-1-one
  参考文献：
  名称：

  将丁酰苯类似物鉴定为潜在的非典型抗精神病药：4-[4-(4-氯苯基)-1,4-diazepan-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one。

  摘要：

  新型丁酰苯的合成和探索已导致鉴定出氟哌啶醇的二氮杂类似物，4-[4-(4-氯苯基)-1,4-二氮杂-1-基]-1-(4-氟苯基)丁烷- 1-one（化合物 13）具有有趣的多受体结合特征。评估了化合物 13 对 DA 亚型受体、5HT 亚型受体、H-1、M-1 受体以及 NET、DAT 和 SERT 转运蛋白的结合亲和力。在这些受体中的每一个上，化合物 13 与目前使用的几种标准等效或更好。在体内小鼠和大鼠模型中，为了评估其在人体中引发僵住症和 EPS 的功效和倾向，化合物 13 显示出与氯氮平相似的功效，并且在其 ED(50) 值的五倍时不会产生僵住症。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2008.06.030
• 作为产物：
  描述：

  3-carboethoxy-8-phenyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 在 氢氧化钾 、 肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以86%的产率得到8-phenyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
  参考文献：
  名称：

  将丁酰苯类似物鉴定为潜在的非典型抗精神病药：4-[4-(4-氯苯基)-1,4-diazepan-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one。

  摘要：

  新型丁酰苯的合成和探索已导致鉴定出氟哌啶醇的二氮杂类似物，4-[4-(4-氯苯基)-1,4-二氮杂-1-基]-1-(4-氟苯基)丁烷- 1-one（化合物 13）具有有趣的多受体结合特征。评估了化合物 13 对 DA 亚型受体、5HT 亚型受体、H-1、M-1 受体以及 NET、DAT 和 SERT 转运蛋白的结合亲和力。在这些受体中的每一个上，化合物 13 与目前使用的几种标准等效或更好。在体内小鼠和大鼠模型中，为了评估其在人体中引发僵住症和 EPS 的功效和倾向，化合物 13 显示出与氯氮平相似的功效，并且在其 ED(50) 值的五倍时不会产生僵住症。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2008.06.030

文献信息

• [EN] DUAL NAV1.2/5HT2A INHIBITORS FOR TREATING CNS DISORDERS<br/>[FR] INHIBITEURS DOUBLES DE NAV1.2/5HT2A POUR TRAITER DES TROUBLES DU SNC
  申请人：SUNOVION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018026371A1

  公开（公告）日：2018-02-08

  Compounds of formula I: I are disclosed, as are pharmaceutical compositions containing such compounds. Methods of treating neurological or psychiatric disorders in a patient in need are also disclosed. Such disorders include depression, bipolar disorder, pain, schizophrenia, obsessive compulsive disorder, addiction, social disorder, attention deficit hyperactivity disorder, an anxiety disorder, autism, a cognitive impairment, or a neuropsychiatric symptom such as apathy, depression, anxiety, psychosis, aggression, agitation, impulse control disorders, and sleep disorders in neurological disorders such as Alzheimer's and Parkinson's diseases.

  公开了化学式I的化合物，以及含有这些化合物的药物组合物。还公开了治疗患有神经系统或精神障碍的患者的方法。这些障碍包括抑郁症、躁郁症、疼痛、精神分裂症、强迫症、成瘾、社交障碍、注意力缺陷多动障碍、焦虑障碍、自闭症、认知障碍，或神经精神症状，如冷漠、抑郁、焦虑、精神病、攻击性、激动、冲动控制障碍，以及在神经系统疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中的睡眠障碍。
• Discovery of GLPG1972/S201086, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable ADAMTS-5 Inhibitor for the Treatment of Osteoarthritis
  作者：Franck Brebion、Romain Gosmini、Pierre Deprez、Marie Varin、Christophe Peixoto、Luke Alvey、Hélène Jary、Natacha Bienvenu、Nicolas Triballeau、Roland Blanque、Céline Cottereaux、Thierry Christophe、Nele Vandervoort、Patrick Mollat、Robert Touitou、Philip Leonard、Frédéric De Ceuninck、Iuliana Botez、Alain Monjardet、Ellen van der Aar、David Amantini

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02008

  日期：2021.3.25

  key in the degradation of human aggrecan (AGC), a component of cartilage. Therefore, ADAMTS-5 is a promising target for the identification of DMOADs. We describe the discovery of GLPG1972/S201086, a potent and selective ADAMTS-5 inhibitor obtained by optimization of a promising hydantoin series following an HTS. Biochemical activity against rat and human ADAMTS-5 was assessed via a fluorescence-based

  当前尚无批准的可缓解疾病的骨关节炎（OA）药物（DMOAD）。软骨聚集蛋白聚糖酶ADAMTS-5是人类软骨聚集蛋白聚糖（AGC）降解的关键。因此，ADAMTS-5是鉴定DMOAD的有希望的目标。我们描述了GLPG1972 / S201086的发现，GLPG1972 / S201086是一种有效且选择性的ADAMTS-5抑制剂，可通过优化HTS后有希望的乙内酰脲系列而获得。通过基于荧光的测定评估了对大鼠和人ADAMTS-5的生化活性。使用AGC ELISA与人聚集蛋白聚糖确认了ADAMTS-5抑制活性。根据白细胞介素-1刺激小鼠软骨外植体后糖胺聚糖释放的减少，选择了最有前途的化合物，并发现了GLPG1972 / S201086。50 <1.5μM）。讨论了GLPG1972 / S201086与人重组ADAMTS-5的共晶体结构。GLPG1972 / S201086已在膝关节炎（NCT03595618）的2期临床研究中进行了研究。
• [EN] BENZAZEPINE DICARBOXAMIDE COMPOUNDS WITH TERTIARY AMIDE FUNCTION<br/>[FR] COMPOSÉS DE BENZAZÉPINE DICARBOXAMIDE À FONCTION AMIDE TERTIAIRE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2017202704A1

  公开（公告）日：2017-11-30

  This invention relates to new benzazepine dicarboxamide compounds of the formula (I) wherein R1 to R 3 are as defined in the description and in the claims, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof. These compounds are TLR agonists and may therefore be useful as medicaments for the treatment of diseases such as cancer, autoimmune diseases, inflammation, sepsis, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease, immunodeficiencies, and infectious diseases.

  这项发明涉及新的苯并氮杂环二羧酰胺化合物，其化学式为（I），其中R1至R3如描述和权利要求中所定义，并且其药学上可接受的盐。这些化合物是TLR激动剂，因此可能用作治疗癌症、自身免疫疾病、炎症、败血症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和传染病等疾病的药物。
• Diazabicyclooctane derivatives and therapeutic uses thereof
  申请人：——

  公开号：US20020068748A1

  公开（公告）日：2002-06-06

  The present invention provides diazabicyclooctane derivatives of formula (I): 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the group represents 2 R 1 and R 2 are selected independently from H, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )fluoroalkyl, halogen (e.g., F. Cl, Br, I), cyano, nitro, O—(C 1 -C 6 )alkyl, O—(C 1 -C 6 )fluoroalkyl, —NHC(O)R 4 and —OR 4 , where R 4 and R 5 are selected independently from H, (C 1 -C 6 )alkyl, and a 5- to 7-membered aryl or heteroaryl ring, or R 1 and R 2 together with the atoms to which they are attached, form a carbocyclic 5- or 6-membered ring or a heterocyclic 5- or 6-membered ring; and R 3 is selected from the group consisting of H, (C 1 -C 6 )alkyl, (CH 2 ) m -aryl or (CH 2 ) m -heteroaryl, wherein m is an integer from 1 to 4, each aryl or heteroaryl group optionally substituted with Cl, Br, CN, CF 3 , O—(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkyl, sulfonyl(C 1 -C 6 )alkyl, —CO(C 1 -C 6 )alkyl, —CONH 2 , —CONH(C 1 -C 6 )alkyl, —CON((C 1 -C 6 )alkyl) 2 , or CH(OH)(C 1 -C 6 )alkyl. The invention also relates to pharmaceutical compositions of a compound of formula (I), and methods of use thereof in the treatment of diseases, conditions or disorders of the central nervous system. Further, the present invention is also directed to processes for the preparation of compounds of formula (I) and intermediates useful therefor.

  本发明提供了式（I）的二氮杂双环辛烷衍生物及其药学上可接受的盐，其中该基团表示为2R1和R2分别选自H、（C1-C6）烷基、（C1-C6）氟烷基、卤素（例如F、Cl、Br、I）、氰基、硝基、O-（C1-C6）烷基、O-（C1-C6）氟烷基、-NHC（O）R4和-OR4，其中R4和R5分别选自H、（C1-C6）烷基和5-至7-成员芳基或杂环芳基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成碳环5-或6-成员环或杂环5-或6-成员环；并且R3选自H、（C1-C6）烷基、（CH2）m-芳基或（CH2）m-杂环芳基的群，其中m是1到4的整数，每个芳基或杂环芳基可以选择性地被Cl、Br、CN、CF3、O-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷基、磺酰基（C1-C6）烷基、-CO（C1-C6）烷基、-CONH2、-CONH（C1-C6）烷基、-CON（（C1-C6）烷基）2或CH（OH）（C1-C6）烷基取代。该发明还涉及式（I）化合物的制药组合物及其在中枢神经系统疾病、症状或障碍的治疗中的使用方法。此外，本发明还涉及制备式（I）化合物和有用中间体的方法。
• Discovery of Highly Potent and BMPR2-Selective Kinase Inhibitors Using DNA-Encoded Chemical Library Screening
  作者：Ram K. Modukuri、Diana Monsivais、Feng Li、Murugesan Palaniappan、Kurt M. Bohren、Zhi Tan、Angela F. Ku、Yong Wang、Chandrashekhar Madasu、Jian-Yuan Li、Suni Tang、Gabriella Miklossy、Stephen S. Palmer、Damian W. Young、Martin M. Matzuk

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01886

  日期：2023.2.9

  receptor-specific kinase inhibitors hinders therapeutic options for skeletal defects and cancer as a result of an overactivated BMP signaling pathway. By screening 4.17 billion “unbiased” and “kinase-biased” DNA-encoded chemical library molecules, we identified hits CDD-1115 and CDD-1431, respectively, that were low-nanomolar selective kinase inhibitors of BMPR2. Structure–activity relationship studies addressed

  为患者发现单激酶选择性抑制剂具有挑战性，因为人类基因组编码的 500 多种激酶共享高度保守的催化结构域。迄今为止，尚未报道针对单一转化生长因子 β (TGFβ) 家族跨膜受体激酶（包括骨形态发生蛋白受体 2 型 (BMPR2)）的独特选择性抑制剂。由于 BMP 信号通路过度激活，受体特异性激酶抑制剂的缺乏阻碍了骨骼缺陷和癌症的治疗选择。通过筛选 41.7 亿个“无偏向”和“激酶偏向”DNA 编码化学库分子，我们分别鉴定了命中CDD-1115和CDD-1431，它们是 BMPR2 的低纳摩尔选择性激酶抑制剂。结构-活性关系研究解决了代谢不稳定性和高分子量问题，分别产生了有效的 BMPR2 选择性抑制剂类似物CDD-1281 (IC 50 = 1.2 nM) 和CDD-1653 (IC 50 = 2.8 nM)。我们的工作表明，DNA 编码化学技术 (DEC-Tec) 对于识别新型一流、高效、选择性激酶抑制剂是可靠的。