(S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-4,6-dimethyl-4H-1,3-oxazin-2-amine | 1310877-35-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-4,6-dimethyl-4H-1,3-oxazin-2-amine
• 英文别名: (4S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-N,N-bis[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4,6-dimethyl-1,3-oxazin-2-amine
• CAS: 1310877-35-0
• 化学式: C₃₀H₃₄FN₃O₅
• 分子量: 535.615
• InChiKey: SBHUVDSHQSLNAD-PMERELPUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  87.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-4,6-dimethyl-4H-1,3-oxazin-2-amine 在 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 苯甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 (S)-N-(3-(2-amino-4,6-dimethyl-4H-1,3-oxazin-4-yl)-4-fluorophenyl)-5-cyanopicolinamide
  参考文献：
  名称：

  OXAZINE DERIVATIVES

  摘要：

  本发明提供了一种如下所述的化合物作为治疗或预防由淀粉样蛋白-β的产生、分泌或沉积引起的疾病的药物。式(I)的化合物：其中R1、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、环A和虚线在说明书中有定义，其药用可接受的盐或其溶剂化合物。

  公开号：

  US20120245157A1
• 作为产物：
  描述：

  2,2,2-trifluoro-N-[4-fluoro-3-[(2S)-2-isothiocyanato-4-oxopentan-2-yl]phenyl]acetamide 在 水 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 108.0h， 生成 (S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-4,6-dimethyl-4H-1,3-oxazin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  OXAZINE DERIVATIVES

  摘要：

  本发明提供了一种如下所述的化合物作为治疗或预防由淀粉样蛋白-β的产生、分泌或沉积引起的疾病的药物。式(I)的化合物：其中R1、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、环A和虚线在说明书中有定义，其药用可接受的盐或其溶剂化合物。

  公开号：

  US20120245157A1

文献信息

• Rational Design of Novel 1,3-Oxazine Based β-Secretase (BACE1) Inhibitors: Incorporation of a Double Bond To Reduce P-gp Efflux Leading to Robust Aβ Reduction in the Brain
  作者：Kouki Fuchino、Yasunori Mitsuoka、Moriyasu Masui、Noriyuki Kurose、Shuhei Yoshida、Kazuo Komano、Takahiko Yamamoto、Masayoshi Ogawa、Chie Unemura、Motoko Hosono、Hisanori Ito、Gaku Sakaguchi、Shigeru Ando、Shuichi Ohnishi、Yasuto Kido、Tamio Fukushima、Hirofumi Miyajima、Shuichi Hiroyama、Kiyotaka Koyabu、Deborah Dhuyvetter、Herman Borghys、Harrie J. M. Gijsen、Yoshinori Yamano、Yasuyoshi Iso、Ken-ichi Kusakabe

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00002

  日期：2018.6.28

  Accumulation of A beta peptides is a hallmark of Alzheimer's disease (AD) and is considered a causal factor in the pathogenesis of AD. beta-Secretase (BACE1) is a key enzyme responsible for producing A beta peptides, and thus agents that inhibit BACE1 should be beneficial for disease-modifying treatment of AD. Here we describe the discovery and optimization of novel oxazine-based BACE1 inhibitors by lowering amidine basicity with the incorporation of a double bond to improve brain penetration. Starting from a 1,3-dihydrooxazine lead 6 identified by a hit-to-lead SAR following HTS, we adopted a pKa lowering strategy to reduce the P-gp efflux and the high hERG potential leading to the discovery of 15 that produced significant A beta reduction with long duration in pharmacodynamic models and exhibited wide safety margins in cardiovascular safety models. This compound improved the brain-to-plasma ratio relative to 6 by reducing P-gp recognition, which was demonstrated by a P-gp knockout mouse model.
• US8999980B2
  申请人：——

  公开号：US8999980B2

  公开（公告）日：2015-04-07
• US9290466B2
  申请人：——

  公开号：US9290466B2

  公开（公告）日：2016-03-22
• US9656974B2
  申请人：——

  公开号：US9656974B2

  公开（公告）日：2017-05-23