摘要:
丝状真菌 Penicillium brevicompactum 产生免疫抑制药物霉酚酸 (MPA),它是一种有效的真核 IMP 脱氢酶 (IMPDH) 抑制剂。IMPDH 通过共价酶中间体 E-XMP* 催化 IMP 转化为 XMP;MPA 通过捕获 E-XMP* 来抑制。P. brevicompactum (Pb) 包含两种 MPA 抗性 IMPDH,PbIMPDH-A 和 PbIMPDH-B,它们对 MPA 的抗性比通常观察到的高 17 倍和 10(3) 倍。令人惊讶的是,这些抗性酶的活性位点与 MPA 敏感酶的活性位点基本相同,因此抗性的机制基础并不明显。在这里,我们表明,与 MPA 敏感的 IMPDHs 不同,E-XMP* 的形成对 PbIMPDH-A 和 PbIMPDH-B 都是限速的。因此,MPA 抗性源于未能积累药物敏感中间体。