10,11-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cycloheptane-5-carboxylic acid 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-yl ester | 320348-08-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 二苯并环庚烯
• 英文名称: 10,11-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cycloheptane-5-carboxylic acid 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-yl ester
• 英文别名: (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d][7]annulene-5-carboxylate；10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5-carboxylic acid (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl ester；[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaene-2-carboxylate
• CAS: 320348-08-1
• 化学式: C₂₃H₂₅NO₂
• 分子量: 347.457
• InChiKey: DYANBEYXYZKCOS-NRFANRHFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5-carboxylic acid chloride 、 (R)-(-)-3-奎宁醇 以 甲苯 为溶剂， 反应 2.0h， 以48%的产率得到10,11-dihydro-5[H]-dibenzo[a,d]cycloheptane-5-carboxylic acid 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-yl ester
  参考文献：
  名称：

  发现新型（3 R）-喹啉醇酯季铵衍生物作为强效和长效毒蕈碱类拮抗剂，吸入后具有最小的全身暴露潜力：（3 R）-3-{[羟基（二-2-噻吩基）的鉴定）乙酰基]氧基} -1-（3-苯氧基丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（Aclidinium Bromide）

  摘要：

  这项工作的目的是发现一种新型的长效毒蕈碱型M 3拮抗剂，用于吸入治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），与目前的抗毒蕈碱剂相比，具有潜在的改善的风险效益。合成并评价了一系列新的（3 R）-喹啉醇酯的季铵衍生物。根据其总体情况，（3 R）-3-{[羟基（二-2-噻吩基）乙酰基]氧基} -1-（3-苯氧基丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（溴化ac啶）成为每日维护一次的候选物治疗COPD。该化合物是有效的毒蕈碱拮抗剂，在体内具有长效作用，并且在人血浆中具有快速水解作用，从而最大程度地减少了诱发类相关的全身性副作用的可能性。溴化阿地铵目前处于III期开发中，用于维持治疗COPD患者。

  DOI：

  10.1021/jm900132z

文献信息

• NOVEL QUINUCLIDINE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
  申请人：ALMIRALL, S.A.

  公开号：US20150246026A1

  公开（公告）日：2015-09-03

  A compound according to formula (I) wherein z© is a phenyl ring, a C 4 to C 9 heteroaromatic compound containing one or more heteroatoms, or a naphthalenyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalenyl or biphenyl group; R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen or halogen atom, or a hydroxy group, or a phenyl, —OR 4 , —SR 4 , —NR 4 R 5 , —NHCOR 4 , —CONR 4 R 5 , —CN, —NO 2 , —COOR 4 or —CF 3 group, or a straight or branched lower alkyl group which may optionally be substituted, for example, with a hydroxy or alcoxy group, wherein R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, straight or branched lower alkyl group, or together form an alicyclic ring; or R 1 and R 2 together form an aromatic, alicyclic or heterocyclic ring; n is an integer from 0 to 4; A represents a —CH 2 —, —CH═CR 6 , —CR 6 ═CH—, —CR 6 12 2 —, —CO—, —O—, —S—, —S(O)—, SO 2 or NR 6 — group, wherein R 6 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, straight or branched lower alkyl group, or R 6 and 12 2 together form an alicyclic ring; m is an integer from 0 to 8; provided that when m=0, A is not —CH 2 —; p is an integer from 1 to 2 and the substitution in the azoniabicyclic ring may be in the 2,3 or 4 position including all possible configurations of the asymmetric carbons; B represents a group of formula (i) or (ii), wherein R 10 represents a hydrogen atom, a hydroxy or methyl group; and R 8 and R 9 each independently represents formulae (a), (b), (c), (d) and wherein R 11 represents a hydrogen or halogen atom, or a straight or branched lower alkyl group and Q represents a single bond, —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 , —O—, —O—CH 2 —, —S—, —S—CH 2 — or —CH═CH—, and when (i) or (ii) contain a chiral centre they may represent either configuration; X represents a pharmaceutically acceptable anion of a mono or polyvalent acid, which shows high affinity for muscarinic M 3 receptors (Hm3).

  根据式(I)的化合物，其中z©是苯环，含有一个或多个杂原子的C4至C9杂芳环化合物，或者是萘基、5,6,7,8-四氢萘基或联苯基；R1、R2和R3分别独立表示氢原子或卤素原子，或羟基，或苯基，—OR4，—SR4，—NR4R5，—NHCOR4，—CONR4R5，—CN，—NO2，—COOR4或—CF3基团，或直链或支链低碳烷基基团，该基团可能被羟基或烷氧基取代，其中R4和R5分别独立表示氢原子，直链或支链低碳烷基基团，或者共同形成脂环；或者R1和R2共同形成芳香环、脂环或杂环；n是从0到4的整数；A表示—CH2—，—CH═CR6，—CR6═CH—，—CR6122—，—CO—，—O—，—S—，—S(O)—，SO2或NR6—基团，其中R6和R2分别独立表示氢原子，直链或支链低碳烷基基团，或者R6和122共同形成脂环；m是从0到8的整数；但当m=0时，A不是—CH2—；p是从1到2的整数，而在azoniabicyclic环中的取代基可以在2,3或4位置，包括对不对称碳的所有可能构型；B表示式(i)或(ii)的基团，其中R10表示氢原子，羟基或甲基基团；而R8和R9分别表示式(a)，(b)，(c)，(d)，其中R11表示氢原子或卤素原子，或者直链或支链低碳烷基基团，Q表示单键，—CH2—，—CH2—CH2，—O—，—O—CH2—，—S—，—S—CH2—或—CH═CH—，当(i)或(ii)含有手性中心时，它们可以表示任一构型；X表示单价或多价酸的药用可接受阴离子，对M3胆碱能受体（Hm3）具有高亲和力。
• [EN] NEW QUATERNIZED QUINUCLIDINE ESTERS<br/>[FR] NOUVEAUX ESTERS DE QUINUCLIDINE QUATERNISES
  申请人：ALMIRALL PRODESFARMA SA

  公开号：WO2005090342A1

  公开（公告）日：2005-09-29

  Compounds of formula (1) wherein the different substituents and/or radicals have the values defined in the claims. The invention also relates to a process for the preparation of said compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, as well as to combinations of said compounds with other compounds which are active in the treatment of respiratory, urological or gastrointestinal disorders or diseases. Finally the invention also relates to the use of the compounds of formula (I) for the treatment of respiratory, urological or gastrointestinal disorders or diseases.

  公式（1）中的化合物，其中不同的取代基和/或基团具有权利要求中定义的值。本发明还涉及一种制备所述化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及含有其他对治疗呼吸道、泌尿系统或消化系统疾病有活性的化合物与所述化合物的组合物。最后，本发明还涉及利用公式（I）的化合物治疗呼吸道、泌尿系统或消化系统疾病的用途。
• Quaternized Quinuclidine Esters
  申请人：Fernandez Forner Maria Dolors

  公开号：US20080214600A1

  公开（公告）日：2008-09-04

  Compounds of formula (I) wherein the different substituents and/or radicals have the values defined in the claims. The invention also relates to a process for the preparation of said compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, as well as to combinations of said compounds with other compounds which are active in the treatment of respiratory, urological or gastrointestinal disorders or diseases. Finally the invention also relates to the use of the compounds of formula (I) for the treatment of respiratory, urological or gastrointestinal disorders or diseases.

  公式(I)的化合物，其中不同的取代基和/或基团具有在权利要求中定义的值。本发明还涉及制备所述化合物的方法，包括它们的制药组合物，以及与其他用于治疗呼吸系统，泌尿系统或胃肠道紊乱或疾病的化合物的组合。最后，本发明还涉及使用公式(I)的化合物治疗呼吸系统，泌尿系统或胃肠道紊乱或疾病的用途。
• Discovery of Novel Quaternary Ammonium Derivatives of (3<i>R</i>)-Quinuclidinol Esters as Potent and Long-Acting Muscarinic Antagonists with Potential for Minimal Systemic Exposure after Inhaled Administration: Identification of (3<i>R</i>)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane Bromide (Aclidinium Bromide)
  作者：María Prat、Dolors Fernández、M. Antonia Buil、María I. Crespo、Gaspar Casals、Manuel Ferrer、Laia Tort、Jordi Castro、Juan M. Monleón、Amadeu Gavaldà、Montserrat Miralpeix、Israel Ramos、Teresa Doménech、Dolors Vilella、Francisca Antón、Josep M. Huerta、Sonia Espinosa、Manuel López、Sonia Sentellas、Marisa González、Joan Albertí、Victor Segarra、Alvaro Cárdenas、Jorge Beleta、Hamish Ryder

  DOI：10.1021/jm900132z

  日期：2009.8.27

  risk−benefit profile compared with current antimuscarinic agents. A series of novel quaternary ammonium derivatives of (3R)-quinuclidinol esters were synthesized and evaluated. On the basis of its overall profile, (3R)-3-[hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide (aclidinium bromide) emerged as a candidate for once-daily maintenance treatment of COPD

  这项工作的目的是发现一种新型的长效毒蕈碱型M 3拮抗剂，用于吸入治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），与目前的抗毒蕈碱剂相比，具有潜在的改善的风险效益。合成并评价了一系列新的（3 R）-喹啉醇酯的季铵衍生物。根据其总体情况，（3 R）-3-[羟基（二-2-噻吩基）乙酰基]氧基} -1-（3-苯氧基丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（溴化ac啶）成为每日维护一次的候选物治疗COPD。该化合物是有效的毒蕈碱拮抗剂，在体内具有长效作用，并且在人血浆中具有快速水解作用，从而最大程度地减少了诱发类相关的全身性副作用的可能性。溴化阿地铵目前处于III期开发中，用于维持治疗COPD患者。