tert-butyl 4-(4-chloro-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate | 1188914-92-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: tert-butyl 4-(4-chloro-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
• 英文别名: Tert-butyl 4-[4-chloro-6-(morpholin-4-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate；tert-butyl 4-(4-chloro-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
• CAS: 1188914-92-2
• 化学式: C₁₆H₂₅ClN₆O₃
• 分子量: 384.866
• InChiKey: QAHSSVXYVMJUQD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  559.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.305±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  83.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-(4-chloro-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 4-(3-(4-(4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl)phthalazin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Novel Dual Poly(ADP-ribose)polymerase and Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors as a Promising Strategy for Cancer Therapy

  摘要：

  Concomitant inhibition of PARP and PI3K pathways has been recognized as a promising strategy for cancer therapy, which may expand the clinical utility of PARP inhibitors. Herein, we report the discovery of dual PARP/PI3K inhibitors that merge the pharmacophores of PARP and PI3K inhibitors. Among them, compound 15 stands out as the most promising candidate with potent inhibitory activities against both PARP-1/2 and PI3K alpha/delta with pIC(50) values greater than 8. Compound 15 displayed superior antiproliferative profiles against both BRCA-deficient and BRCA-proficient cancer cells in cellular assays. The prominent synergistic effects produced by the concomitant inhibition of the two targets were elucidated by comprehensive biochemical and cellular mechanistic studies. In vivo, 15 showed more efficacious antitumor activity than the corresponding drug combination (Olaparib + BKM120) in the MDA-MB-468 xenograft model with a tumor growth inhibitory rate of 73.4% without causing observable toxic effects. All of the results indicate that 15, a first potent dual PARP/PI3K inhibitor, is a highly effective anticancer compound.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00622
• 作为产物：
  描述：

  二碳酸二叔丁酯 在 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.33h， 生成 tert-butyl 4-(4-chloro-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K)

  摘要：

  这项发明涉及一种抑制酶磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的化合物及其用途。更具体地说，这些化合物是PI3K的一个或多个亚型的选择性抑制剂。在特定实施例中，这些化合物是PI3K的一个亚型的选择性抑制剂。

  公开号：

  WO2014005182A1

文献信息

• 含有苯并呋喃的PARP-1和PI3K双靶点抑制剂
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN109810100B

  公开（公告）日：2022-03-11

  本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有苯并呋喃结构的PARP‑1和PI3K双靶点抑制剂(I)，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物。药效学试验证明，本发明的化合物具有抗肿瘤的功效。
• 含有酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP-1和PI3K 双靶点抑制剂
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN109810098B

  公开（公告）日：2021-08-31

  本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有酞嗪‑1(2H)‑酮和三嗪或嘧啶结构的PARP‑1和PI3K双靶点抑制剂(I)、它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物。药效学试验证明本发明的化合物具有抗肿瘤的功效。
• Covalent Proximity Scanning of a Distal Cysteine to Target PI3Kα
  作者：Chiara Borsari、Erhan Keles、Jacob A. McPhail、Alexander Schaefer、Rohitha Sriramaratnam、Wojciech Goch、Thorsten Schaefer、Martina De Pascale、Wojciech Bal、Matthias Gstaiger、John E. Burke、Matthias P. Wymann

  DOI：10.1021/jacs.1c13568

  日期：2022.4.13

  Covalent protein kinase inhibitors exploit currently noncatalytic cysteines in the adenosine 5′-triphosphate (ATP)-binding site via electrophiles directly appended to a reversible-inhibitor scaffold. Here, we delineate a path to target solvent-exposed cysteines at a distance >10 Å from an ATP-site-directed core module and produce potent covalent phosphoinositide 3-kinase α (PI3Kα) inhibitors. First

  共价蛋白激酶抑制剂通过直接附加到可逆抑制剂支架上的亲电子试剂利用腺苷 5'-三磷酸 (ATP) 结合位点中目前的非催化半胱氨酸。在这里，我们描绘了一条路径，以在距 ATP 定点核心模块 >10 Å 处靶向溶剂暴露的半胱氨酸，并产生有效的共价磷酸肌醇 3-激酶 α (PI3Kα) 抑制剂。首先，反应性弹头用于接触 PI3Kα 上的 Cys862，其次，烯酮被药物样弹头替换，同时优化了接头。对固有弹头反应性 ( k chem )、共价键形成率和邻近度 ( k inact和反应空间体积V r的系统研究)，以及结构数据、动力学和结构建模的整合，引导识别高质量的共价化学探针。一种新颖的随机方法提供了直接访问作为k chem、k inact、K i和V r函数的总反应速率的计算方法，该方法已通过具有不同接头长度的化合物进行了验证。X 射线晶体学、蛋白质质谱 (MS) 和 NanoBRET 分析证实了丙烯酰胺弹头和
• SUBSTITUTED PYRIMIDINES AND TRIAZINES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110053907A1

  公开（公告）日：2011-03-03

  Provided herein are substituted pyrimidine and triazine derivatives, including bicyclic pyrimidine derivatives, their pharmaceutical compositions, their preparation, and their use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs. In one embodiment, the pyrimidine and triazine derivatives are morpholino-pyrimidine, morpholino-triazine, pyridyl-pyrimidine, and pyridyl-triazine derivatives which are selective irreversible inhibitors of the p110α isoform of PI3K.

  本文提供了替代嘧啶和三嗪衍生物，包括双环嘧啶衍生物，它们的药物组合物，其制备以及它们作为单独的癌症治疗剂或药物的用途，或与放射线和/或其他抗癌药物组合使用。在一种实施例中，嘧啶和三嗪衍生物是吗啡啶基嘧啶，吗啡啶基三嗪，吡啶基嘧啶和吡啶基三嗪衍生物，它们是PI3K的p110α亚型的选择性不可逆抑制剂。
• Discovery of Novel Phosphoinositide-3-Kinase α Inhibitors with High Selectivity, Excellent Bioavailability, and Long-Acting Efficacy for Gastric Cancer
  作者：Yi Hou、Fang Zhang、Wenjian Min、Kai Yuan、Wenbin Kuang、Xiao Wang、Yasheng Zhu、Chengliang Sun、Fei Xia、Yanyin Wang、Haolin Zhang、Linping Wang、Peng Yang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00549

  日期：2022.7.28

  nM), which exhibited excellent selectivity for homologous PI3K enzymes and a 370 kinome panel. Meanwhile, 27 featured favorable stability (T1/2 > 10 h) and high bioavailability (130%). Importantly, compound 27 exerted great antigastric cancer activity in vivo when combined with taxol. Collectively, these characteristics suggested 27 to be a promising PI3K agent for cancer treatment.

  在许多肿瘤中过表达的磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 是癌症治疗的有希望的靶点。然而，由于PI3K在许多组织中普遍表达的毒性，开发具有高选择性和低毒性的PI3K抑制剂已成为肿瘤治疗的迫切需要。在此，基于HipHop，我们设计并合成了一系列 6-(4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)benzo[ d ]oxazol-2-amine 衍生物，具有强效、选择性、和长效 PI3Kα 抑制剂。化合物27经测定具有有效的 PI3Kα 抑制活性 (IC 50 = 4.4 nM)，对同源 PI3K 酶和 370 激酶组显示出极好的选择性。与此同时，27具有良好的稳定性（T 1/2 > 10 h）和高生物利用度（130%）。重要的是，当与紫杉醇组合时，化合物27在体内发挥了很大的抗胃癌活性。总的来说，这些特征表明27是一种有前途的 PI3K 药物治疗癌症。