3-(2-deoxy-α-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo<4,5-d><1,3>diazepin-8-ol | 53910-25-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑二氮卓类
• 英文名称: 3-(2-deoxy-α-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo<4,5-d><1,3>diazepin-8-ol
• 英文别名: 3-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydro-imidazo[4,5-d][1,3] diazepin-8-ol；3-(2-deoxy-α-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol；3-[(2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7,8-dihydro-4H-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol
• CAS: 53910-25-1；69196-04-9；80374-25-0；82264-17-3；82264-18-4
• 化学式: C₁₁H₁₆N₄O₄
• 分子量: 268.272
• InChiKey: FPVKHBSQESCIEP-ZZMKPFPKSA-N

物化性质

• 熔点：
  154-157?C
• 比旋光度：
  D25 +76.4° (c = 1 in water); D23 +73.0° (c = 1, pH 7 buffer)
• 沸点：
  411.43°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2576 (rough estimate)
• 溶解度：
  在水中的溶解度为10mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1 / PGIII
• 海关编码：
  2934999090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P264,P270,P301+P310,P321,P330,P405,P501
• 危险性描述：
  H301,H350,H360

制备方法与用途

生物活性

Pentostatin 是有效的腺苷脱氨酶抑制剂，在治疗多种恶性淋巴增生，尤其是毛细胞白血病中非常有效。它还能与某些抗肿瘤药物发挥协同作用，并具有免疫抑制活性。

化学性质

从甲醇-水混合溶液结晶得到白色晶体，熔点为204～209.5℃或220～225℃（>150℃时会变黑）。在pH 7的水中，最大紫外吸收波长为282nm（ε值约为8000）；在pH 11的水中，最大吸收波长为283nm（ε值约为7970）；在pH 2的水中，初始吸收波长为273nm（开始时ε值约为7570，在6.5小时后变为3143）。[α]D^23+ 值分别为+76.4°（水溶液中C=1）和+73.0°（pH 7的缓冲液中C=1）。水中pKa值为5.2。

用途

Pentostatin 是腺苷脱氨酶(ADA)抑制剂，主要用于α-干扰素治疗无效的毛细胞白血病。

生产方法

大规模生产可通过喷妥司汀产生菌 Streptomyces cetrivioticus 的浸入或深层培养来制备：

1. 发酵

   • 选择合适的培养基植入无菌水溶性营养液，在20～45℃（最佳为33～40℃）条件下进行充气和搅拌培育，直至培养液中出现喷妥司汀。
   • 发酵时间受设备类型、大小、搅拌速度及充气速率等因素影响。大规模工业发酵通常需3～7天可得最大收率；短时间发酵则收率较低。

2. 分离与提纯

   • 分离：采用压滤或离心分离，滤饼用水彻底洗涤后合并洗液和滤液，并调pH值至约9.2。减压浓缩并冷却析出沉淀，用硅藻土作助滤剂过滤除去。
   • 滤液用水稀释并调pH值至约8.3，然后吸附于活性炭或Darco G-60柱子上进行纯化。分批或连续操作均可。
   • 丙酮水溶液用于洗脱，浓缩后通过活性炭柱进一步纯化，得到喷妥司汀的固体产物。

以上方法确保了Pentostatin 的高效生产和高纯度。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-amino-1-(5-amino-1H-imidazol-4-yl)ethanone dihydrochloride 在 吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 2,2,2-三氟-N,N-二(三甲硅基)乙酰胺 、 sodium methylate 、 四氯化锡 作用下， 反应 4.5h， 生成 3-(2-deoxy-α-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo<4,5-d><1,3>diazepin-8-ol
  参考文献：
  名称：

  Total synthesis of (8R)-3-(2-deoxy-.beta.-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol (pentostatin), the potent inhibitor of adenosine deaminase

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jo00139a015

文献信息

• SPEZIFISCHE LIPIDKONJUGATE VON NUCLEOSID-DIPHOSPHATEN UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
  申请人：Heidelberg Pharma Holding GmbH

  公开号：EP0817790B1

  公开（公告）日：2001-11-14
• US4117229A
  申请人：——

  公开号：US4117229A

  公开（公告）日：1978-09-26
• US4195176A
  申请人：——

  公开号：US4195176A

  公开（公告）日：1980-03-25
• US6372725B1
  申请人：——

  公开号：US6372725B1

  公开（公告）日：2002-04-16