(3R,4S,5S)-1-tert-butylmethyl 5-[N-cyclopropyl-N-(5-iso-propylpyridin-2-yl)]carbamoyl-4-hydroxypiperidine-1,3-dicarboxylate | 1093955-58-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (3R,4S,5S)-1-tert-butylmethyl 5-[N-cyclopropyl-N-(5-iso-propylpyridin-2-yl)]carbamoyl-4-hydroxypiperidine-1,3-dicarboxylate
• 英文别名: 1-O-tert-butyl 3-O-methyl (3R,4S,5S)-5-[cyclopropyl-(5-propan-2-ylpyridin-2-yl)carbamoyl]-4-hydroxypiperidine-1,3-dicarboxylate
• CAS: 1093955-58-8
• 化学式: C₂₄H₃₅N₃O₆
• 分子量: 461.558
• InChiKey: OKTPWTRCQGUNNO-NSHGMRRFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S,5S)-1-tert-butylmethyl 5-[N-cyclopropyl-N-(5-iso-propylpyridin-2-yl)]carbamoyl-4-hydroxypiperidine-1,3-dicarboxylate 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 lithium bromide 作用下， 以 醋酸异丙酯 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 (3S,4R,5R)-3-N-cyclopropyl-5-N-((2R)-1-ethoxy-4-methylpentan-2-yl)-4-hydroxy-3-N-(5-isopropylpyridin-2-yl)piperidine-3,5-dicarboxamide
  参考文献：
  名称：

  总伸缩合成含3,4,5-取代哌啶并带有酰胺键的肾素抑制剂的开发。

  摘要：

  描述了用于通过五步合成路线制造包含3,4,5-取代的哌啶的具有空间位阻酰胺键的肾素抑制剂的望远镜式合成。这种可扩展的合成方法的重点包括：（1）在温和的除酸剂存在下，使用Ghosez试剂进行副产物控制的酰胺化方案，以形成第一个空间位阻酰胺键。（2）位阻酯的化学选择性水解；（3）利用可溶的碳二亚胺导致第二个空间位阻酰胺键的有效酰胺化反应；（4）过滤最终药物的富马酸盐，这是整个合成过程中唯一必要的分离步骤。无需隔离任何中间体，这种伸缩式过程可以节省设备的使用，消耗更少的溶剂，并最大程度地减少了工艺废物的产生，能耗，人员暴露和环境影响。它提供了千克数量的高质量活性药物成分。

  DOI：

  10.1021/op500116w
• 作为产物：
  描述：

  2-(6-(Cyclopropylamino)pyridin-3-yl)propan-2-ol 在 三乙基硅烷 、 1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 (3R,4S,5S)-1-tert-butylmethyl 5-[N-cyclopropyl-N-(5-iso-propylpyridin-2-yl)]carbamoyl-4-hydroxypiperidine-1,3-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  Structure-Based Design of Substituted Piperidines as a New Class of Highly Efficacious Oral Direct Renin Inhibitors

  摘要：

  A cis-configured 3,5-disubstituted piperidine direct renin inhibitor, (syn,rac)-1, was discovered as a high-throughput screening hit from a target-family tailored library. Optimization of both the prime and the nonprime site residues flanking the central piperidine transition-state surrogate resulted in analogues with improved potency and pharmacokinetic (PK) properties, culminating in the identification of the 4-hydroxy-3,5-substituted piperidine 31. This compound showed high in vitro potency toward human renin with excellent off-target selectivity, 60% oral bioavailability in rat, and dose-dependent blood pressure lowering effects in the double-transgenic rat model.

  DOI：

  10.1021/ml500137b

文献信息

• ORGANIC COMPOUNDS
  申请人：Yokokawa Fumiaki

  公开号：US20080319018A1

  公开（公告）日：2008-12-25

  The present invention relates to a compound of the formula I wherein R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined in the specification, for use in the diagnostic and therapeutic treatment of a warm-blooded animal, especially for the treatment of a disease (=disorder) that depends on activity of renin; the use of a compound of that class for the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of a disease that depends on activity of renin; the use of a compound of that class in the treatment of a disease that depends on activity of renin; pharmaceutical formulations a compound of that class; a method of treatment comprising administering a compound of that class and a method for its manufacture.

  本发明涉及一种具有以下公式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如规范中所定义，用于诊断和治疗温血动物，特别是用于治疗依赖肾素活性的疾病；该类化合物用于制备用于治疗依赖肾素活性疾病的药物配方；该类化合物用于治疗依赖肾素活性的疾病；该类化合物的药物配方；包括给予该类化合物的治疗方法以及其制造方法。
• Development of a Total Telescoped Synthesis of a Renin Inhibitor Containing 3,4,5-Substituted Piperidine with Sterically Hindered Amide Bonds
  作者：Wen-Chung Shieh、Zhengming Du、Hongyong Kim、Yugang Liu、Mahavir Prashad

  DOI：10.1021/op500116w

  日期：2014.11.21

  telescoped synthesis for the manufacturing of a renin inhibitor containing 3,4,5-substituted piperidine with sterically hindered amide bonds via a five-step synthetic route is described. Highlights of this scalable synthesis include: (1) the byproduct-controlled amidation protocol using Ghosez’s reagent in the presence of a mild acid scavenger for the formation of the first sterically hindered amide bond;

  描述了用于通过五步合成路线制造包含3,4,5-取代的哌啶的具有空间位阻酰胺键的肾素抑制剂的望远镜式合成。这种可扩展的合成方法的重点包括：（1）在温和的除酸剂存在下，使用Ghosez试剂进行副产物控制的酰胺化方案，以形成第一个空间位阻酰胺键。（2）位阻酯的化学选择性水解；（3）利用可溶的碳二亚胺导致第二个空间位阻酰胺键的有效酰胺化反应；（4）过滤最终药物的富马酸盐，这是整个合成过程中唯一必要的分离步骤。无需隔离任何中间体，这种伸缩式过程可以节省设备的使用，消耗更少的溶剂，并最大程度地减少了工艺废物的产生，能耗，人员暴露和环境影响。它提供了千克数量的高质量活性药物成分。
• N5-(2-ETHOXYETHYL)-N3-(2-PYRIDINYL)-3,5-PIPERIDINEDICARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR USE AS RENIN INHIBITORS
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP2181105B1

  公开（公告）日：2015-04-29
• N5-(2-ETHOXYETHYL)-N3-(2-PYRIDINYL) -3,5-PIPERIDINEDICARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR USE AS RENIN INHIBITORS
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP2527338B1

  公开（公告）日：2015-05-06
• US8383650B2
  申请人：——

  公开号：US8383650B2

  公开（公告）日：2013-02-26