3-chloro-4,5-dimethyl-6-piperazin-1-yl-pyridazine | 1204978-34-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 3-chloro-4,5-dimethyl-6-piperazin-1-yl-pyridazine
• 英文别名: 3-Chloro-4,5-dimethyl-6-(piperazin-1-yl)-pyridazine；3-chloro-4,5-dimethyl-6-piperazin-1-ylpyridazine
• CAS: 1204978-34-6
• 化学式: C₁₀H₁₅ClN₄
• 分子量: 226.709
• InChiKey: AHMHBULWASBHEF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  41
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-chloro-4,5-dimethyl-6-piperazin-1-yl-pyridazine 在 potassium fluoride 、 potassium phosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 间二甲苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 (4-(4,5-dimethyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridazin-3-yl)piperazin-1-yl)(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)methanone
  参考文献：
  名称：

  合成和评估新型二甲基哒嗪衍生物作为刺猬信号通路抑制剂。

  摘要：

  我们在此报告了一系列结构修饰的二甲基哒嗪化合物作为新型刺猬蛋白信号通路抑制剂的设计与合成。Taladegib的双环酞嗪核心和4-甲基氨基-哌啶部分分别被二甲基哒嗪和不同的氮杂环结构单元取代。体外Gli-荧光素酶测定结果表明，新的支架仍保留了有效的抑制效力。发现哌啶-4-胺部分是药效基团二甲基哒嗪与氟取代的苯甲酰基之间的最佳连接基。此外，还研究了通过不同的脂族或芳族环对1-甲基-1H-吡唑和4-氟-2-（三氟甲基）苯甲酰胺的优化，并描述了SAR。发现几种新的衍生物以纳摩尔IC50值显示有效的Hh信号抑制活性。在这些化合物中，化合物11c表现出最高的抑制效能，IC50值为2.33 nM，可与先导化合物Taladegib媲美。11c在ptch +/- p53-/-小鼠髓母细胞瘤同种异体移植模型中的体内功效也表明了令人鼓舞的结果。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.04.058
• 作为产物：
  描述：

  3,6-二氯-4,5-二甲基哒嗪 在 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 3-chloro-4,5-dimethyl-6-piperazin-1-yl-pyridazine
  参考文献：
  名称：

  合成和评估新型二甲基哒嗪衍生物作为刺猬信号通路抑制剂。

  摘要：

  我们在此报告了一系列结构修饰的二甲基哒嗪化合物作为新型刺猬蛋白信号通路抑制剂的设计与合成。Taladegib的双环酞嗪核心和4-甲基氨基-哌啶部分分别被二甲基哒嗪和不同的氮杂环结构单元取代。体外Gli-荧光素酶测定结果表明，新的支架仍保留了有效的抑制效力。发现哌啶-4-胺部分是药效基团二甲基哒嗪与氟取代的苯甲酰基之间的最佳连接基。此外，还研究了通过不同的脂族或芳族环对1-甲基-1H-吡唑和4-氟-2-（三氟甲基）苯甲酰胺的优化，并描述了SAR。发现几种新的衍生物以纳摩尔IC50值显示有效的Hh信号抑制活性。在这些化合物中，化合物11c表现出最高的抑制效能，IC50值为2.33 nM，可与先导化合物Taladegib媲美。11c在ptch +/- p53-/-小鼠髓母细胞瘤同种异体移植模型中的体内功效也表明了令人鼓舞的结果。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.04.058

文献信息

• Organic Compounds as Smo Inhibitors
  申请人：HE Feng

  公开号：US20100041663A1

  公开（公告）日：2010-02-18

  The present invention relates generally to novel compounds relating to the diagnosis and treatment of pathologies relating to the Hedgehog pathway, including but not limited to tumor formation, cancer, neoplasia, and non-malignant hyperproliferative disorders. The present invention includes novel compounds, novel compositions, methods of their use and methods of their manufacture, where such compounds are generally pharmacologically useful as agents in therapies whose mechanism of action involve methods of inhibiting tumorigenesis, tumor growth and tumor survival using agents that inhibit the Hedgehog and Smo signaling pathway.

  本发明一般涉及与Hedgehog通路相关的病理诊断和治疗的新化合物，包括但不限于肿瘤形成、癌症、肿瘤和非恶性过度增殖性疾病。本发明包括新化合物、新组合物、它们的使用方法和制备方法，这些化合物通常在药理学上作为治疗剂是有用的，其作用机制涉及通过抑制Hedgehog和Smo信号通路的方法来抑制肿瘤发生、肿瘤生长和肿瘤存活。
• [EN] PYRIDAZINE DERIVATIVES AS SMO INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIDAZINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE SMO
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2010007120A1

  公开（公告）日：2010-01-21

  The present invention relates generally to novel compounds relating to the diagnosis and treatment of pathologies relating to the Hedgehog pathway, including but not limited to tumor formation, cancer, neoplasia, and non-malignant hyperproliferative disorders. The present invention includes novel compounds, novel compositions, methods of their use and methods of their manufacture, where such compounds are generally pharmacologically useful as agents in therapies whose mechanism of action involve methods of inhibiting tumorigenesis, tumor growth and tumor survival using agents that inhibit the Hedgehog and Smo signaling pathway.

  本发明涉及与Hedgehog通路相关的病理诊断和治疗的新化合物，包括但不限于肿瘤形成、癌症、肿瘤新生和非恶性高增殖性疾病。本发明包括新的化合物、新的组合物、它们的使用方法和制造方法，其中这些化合物通常作为药理学上有用的治疗剂，其作用机制涉及使用抑制Hedgehog和Smo信号通路的剂量来抑制肿瘤发生、肿瘤生长和肿瘤存活的方法。
• ORGANIC COMPOUNDS AS SMO INHIBITORS
  申请人：HE Feng

  公开号：US20120289507A1

  公开（公告）日：2012-11-15

  The present invention relates generally to novel compounds relating to the diagnosis and treatment of pathologies relating to the Hedgehog pathway, including but not limited to tumor formation, cancer, neoplasia, and non-malignant hyperproliferative disorders. The present invention includes novel compounds, novel compositions, methods of their use and methods of their manufacture, where such compounds are generally pharmacologically useful as agents in therapies whose mechanism of action involve methods of inhibiting tumorigenesis, tumor growth and tumor survival using agents that inhibit the Hedgehog and Smo signaling pathway.

  本发明涉及与Hedgehog通路相关的病理诊断和治疗的新化合物，包括但不限于肿瘤形成、癌症、肿瘤新生和非恶性过度增殖性疾病。本发明包括新化合物、新组合物、它们的使用方法和制备方法，这些化合物通常在药理学上可用作抑制肿瘤发生、肿瘤生长和肿瘤存活的治疗剂，其机制涉及抑制Hedgehog和Smo信号通路的方法。
• Pyridazinyl derivatives as smo inhibitors
  申请人：He Feng

  公开号：US08481542B2

  公开（公告）日：2013-07-09

  The present invention relates to compounds of formula I: in which R11 and R12 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the Hedgehog and Smo signaling pathway. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the diagnosis and treatment of pathologies relating to the Hedgehog and Smo signaling pathway, for example, tumor formation, cancer, neoplasia and non-malignant hyperproliferative disorders.

  本发明涉及公式I的化合物：其中R11和R12在发明摘要中定义; 能够抑制Hedgehog和Smo信号通路。本发明还提供了制备本发明化合物的方法，包括这些化合物的制药制剂以及使用这些化合物和组合物在诊断和治疗与Hedgehog和Smo信号通路相关的病理学，例如肿瘤形成，癌症，肿瘤和非恶性增生性疾病。
• PYRIDAZINYL DERIVATIVES AS SMO INHIBITORS
  申请人：He Feng

  公开号：US20130261299A1

  公开（公告）日：2013-10-03

  The present invention relates to compounds of formula I: in which L, W, X, Y, Z, m, p, R1, R2, R3, R4 and R7 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the Hedgehog and Smo signaling pathway. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the diagnosis and treatment of pathologies relating to the Hedgehog and Smo signaling pathway, for example, tumor formation, cancer, neoplasia and non-malignant hyperproliferative disorders.

  本发明涉及式I的化合物：其中L、W、X、Y、Z、m、p、R1、R2、R3、R4和R7在发明摘要中被定义；能够抑制Hedgehog和Smo信号通路。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括含有这种化合物的制药制剂以及在与Hedgehog和Smo信号通路相关的病理学诊断和治疗中使用这种化合物和组合物的方法，例如肿瘤形成、癌症、肿瘤新生和非恶性增殖性疾病。