4-(6-chloro-2-morpholinopyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester | 1155306-29-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 4-(6-chloro-2-morpholinopyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: 4-(6-chloro-2-morpholinopyrimidin-4-yl)pyridazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester；tert-butyl 4-(6-chloro-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate；4-(6-chloro-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester；1-Piperazinecarboxylic acid, 4-[6-chloro-2-(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-, 1,1-dimethylethyl ester
• CAS: 1155306-29-8
• 化学式: C₁₇H₂₆ClN₅O₃
• 分子量: 383.878
• InChiKey: LHRBCNKGYHURAO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  71
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(6-chloro-2-morpholinopyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 4-(3-(4-(6-(6-amino-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-2-morpholinopyrimi din-4-yl)piperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl)phthalazin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Novel Dual Poly(ADP-ribose)polymerase and Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors as a Promising Strategy for Cancer Therapy

  摘要：

  Concomitant inhibition of PARP and PI3K pathways has been recognized as a promising strategy for cancer therapy, which may expand the clinical utility of PARP inhibitors. Herein, we report the discovery of dual PARP/PI3K inhibitors that merge the pharmacophores of PARP and PI3K inhibitors. Among them, compound 15 stands out as the most promising candidate with potent inhibitory activities against both PARP-1/2 and PI3K alpha/delta with pIC(50) values greater than 8. Compound 15 displayed superior antiproliferative profiles against both BRCA-deficient and BRCA-proficient cancer cells in cellular assays. The prominent synergistic effects produced by the concomitant inhibition of the two targets were elucidated by comprehensive biochemical and cellular mechanistic studies. In vivo, 15 showed more efficacious antitumor activity than the corresponding drug combination (Olaparib + BKM120) in the MDA-MB-468 xenograft model with a tumor growth inhibitory rate of 73.4% without causing observable toxic effects. All of the results indicate that 15, a first potent dual PARP/PI3K inhibitor, is a highly effective anticancer compound.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00622
• 作为产物：
  描述：

  吗啉 、 4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 生成 4-(6-chloro-2-morpholinopyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  [EN] 2 -MORPHOLINOPYRIMIDINES AND THEIR USE AS PI3 KINASE INHIBITORS
  [FR] 2-MORPHOLINOPYRIMIDINES ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE PI3

  摘要：

  式(I)的吗哥啉嘧啶，其中R1从-Y-R6和-NR4R5中选择；R2是一种含氮的单环杂环芳基，选择自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、吡啶嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和四唑基，未取代或取代为卤素、-CN、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-SO2R10R11、-SO2NR10R11、-C(=O)OR10、-C(=O)NR10R11、卤代-C1-C6烷基和未取代的C1-C12烷基；R3从H、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中选择；Y从直接键、-(CR2)m-、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CR2)p-O-(CR2)t-、-(CR2)p-NR-(CR2)t、-(CR2)p-NR-(CR2)n-C(O)-、-(CR2)p-NR-C(O)-(CR2)n-、-(CR2)p-C(O)-NR-(CR2)t、-(CR2)p-C(O)-(CR2)n-NR-(CR2)t和-(CR2)p-C(O)-(CR2)n-中选择；R6从未饱和的5-至12成员碳环或杂环环中选择，饱和的5、6或7成员N含杂环基，未取代或取代，C1-C6烷基，-NR2，-OR，-NR(CO)R和-C(O)NR2中选择；R4和R5，相同或不同，均为未取代或取代的C1-C6烷基，或R4和R5与它们连接的氮原子形成未取代或取代的饱和的5、6或7成员N含杂环基；每个R，当在给定的基团中存在多个时，相同或不同，独立地为H，未取代或取代的C1-C6烷基或未取代或取代的5-至12成员芳基或杂环基；R10和R11，相同或不同，独立地选择自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基和C3-C8环烷基；n为0或1至6的整数；m为1至6的整数；p为0或1至6的整数；t为0或1至6的整数，但当R6通过R6的一个成分O或N原子与Y连接时，t为2至6的整数；以及其药学上可接受的盐，受各种规定限制，具有PI3K抑制剂的活性，因此可用于治疗由于异常细胞生长、功能或行为引起的疾病和紊乱，特别是与PI3激酶相关的癌症、免疫紊乱、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经系统紊乱。还描述了合成这些化合物的方法。

  公开号：

  WO2009066084A1

文献信息

• 含有苯并呋喃的PARP-1和PI3K双靶点抑制剂
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN109810100B

  公开（公告）日：2022-03-11

  本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有苯并呋喃结构的PARP‑1和PI3K双靶点抑制剂(I)，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物。药效学试验证明，本发明的化合物具有抗肿瘤的功效。
• 含有酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP-1和PI3K 双靶点抑制剂
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN109810098B

  公开（公告）日：2021-08-31

  本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有酞嗪‑1(2H)‑酮和三嗪或嘧啶结构的PARP‑1和PI3K双靶点抑制剂(I)、它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物。药效学试验证明本发明的化合物具有抗肿瘤的功效。