piperidine-1-carbonimidic acid methyl ester | 61979-18-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: piperidine-1-carbonimidic acid methyl ester
• 英文别名: Piperidin-1-carbimidsaeure-methylester；methyl 1-piperidinecarboximidate；methyl piperidine-1-carboximidate
• CAS: 61979-18-8
• 化学式: C₇H₁₄N₂O
• 分子量: 142.201
• InChiKey: VKFFDNRRRGHNTQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  36.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  piperidine-1-carbonimidic acid methyl ester 在 盐酸 、 乙醚 作用下， 生成 N-(4-chloro-phenyl)-N'-(piperidine-1-carbonyl)-urea
  参考文献：
  名称：

  Curd et al., Journal of the Chemical Society, 1949, p. 1739,1742

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  1-吡啶甲酯 在 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 piperidine-1-carbonimidic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles

  摘要：

  一种改进的多步法用于生产降压化合物的中间体，这些中间体的化学式为V:其中R₁和R₂为1至4个碳原子的低碳烷基，3或4个碳原子的烯基，3至7个碳原子的环烷基，苯基烷基，其中烷基如上所定义，或者基团是4到8个环成员的杂环基，例如，氮杂杂环基，哌啶基，吡咯啉基，六氢螺环庚啶基或七亚甲基亚胺基，每个基团可被一个或两个甲基基团取代，N-烷基哌嗪基，其中烷基如上所定义，吗啉基或硫吗啉基，其中R₃为氢或1至4个碳原子的烷基，起始物为相应的二级胺I，在本发明中，提供了一种用于制备抗高血压2,4-二氨基-6-氨基嘧啶-3-氧化物的主要中间体2,N-二氰基乙酰胺的新型、改进的生产方法。这个过程可以举例表示如下：其中R₁和R₂为1至4个碳原子的烷基，3至4个碳原子的烯基，3至7个碳原子的环烷基，苯基烷基，其中烷基如上所定义，或者基团是4到8个环成员的杂环基，例如，氮杂杂环基，吡咯啉基，哌啶基，六氢螺环庚啶基或七亚甲基亚胺基，每个基团可被1到2个甲基基团取代，或者4-吗啉基，4-硫吗啉基，或N-烷基哌嗪基，其中烷基如上所定义；其中R₃为氢或如上所定义的烷基，其中X为氯、溴或碘。M为锂、钠、钾、镁、钙或铝等金属离子，Alk为1至4个碳原子的烷基。从化合物V的化学式，最终所需的化合物VI通过单步制备：参见美国专利号3,910,928。发明领域本领域中的主要化合物是其中##STR7##为哌啶基；因此，中间体的化学式为Va（下文），最终产物的化学式为VIa（下文），由以下过程产生：##STR4##其中R₁和R₂为1至4个碳原子的烷基，3至4个碳原子的烯基，3至7个碳原子的环烷基，苯基烷基，其中烷基如上所定义，或者基团为##STR5##是4到8个环成员的杂环基，例如，氮杂杂环基，吡咯啉基，哌啶基，六氢螺环庚啶基或七亚甲基亚胺基，每个基团可被1到2个甲基基团取代，或者4-吗啉基，4-硫吗啉基，或N-烷基哌嗪基，其中烷基如上所定义；其中R₃为氢或如上所定义的烷基，其中X为氯、溴或碘。M为锂、钠、钾、镁或铝等金属离子，Alk为1至4个碳原子的烷基。从化合物V的化学式，最终所需的化合物VI通过单步制备：##STR6##参见美国专利号3,910,928。发明领域本领域中的主要化合物是其中##STR7##为哌啶基；因此，中间体的化学式为Va（下文），最终产物的化学式为VIa（下文），由以下过程产生：##STR8##在现有的新工艺中，化合物Va是通过以下工艺生产的：##STR9##在本发明的新工艺中，中间体Va是通过以下特定合成产生的：##STR10##这个工艺的优势在于：（1）新工艺的成本较低，因为氰乙酸的价格仅为马隆二腈的三分之一；（2）新工艺提供了20-25%的相对产率增加和更低的成本。在本发明的新四步合成中，步骤IV至V类似于1974年Kristinsson在《J. Chem. Soc. Chemical Communication》第350页描述的反应。然而，Kristinsson使用了氰乙酸乙酯而不是游离酸，结果羰酸乙酯基团被并入了一个新环（尿嘧啶环）。因此，Kristinsson的工艺不能用于此合成以得到结构V的化合物，因此最后一步是新颖的。详细描述本发明的首选工艺是起始化合物为杂环二级胺，例如吡咯啉、哌啶、吗啉、硫吗啉、六氢螺环庚啶、七亚甲基哌嗪，其中烷基为1至4个碳原子。其中最理想的起始化合物是哌啶，其工艺（以起始物Ia）如上所述。使用起始物Ia的工艺提供了化合物Va。化合物Va是用于制备化合物VIa的最后中间体：##STR11##化合物VIa，以通用名称米诺地尔（minoxidil）而闻名，是治疗高血压中更有效的药物之一，特别适用于对其他药物无效的有毒高血压患者，这些患者常处于生命危险之中。米诺地尔仍然是一种临床实验药物。化合物VI的其他化合物也被发现具有降压作用，并且对于治疗高血压患者非常有用。美国专利号3,461,461提供了如何在口服和静脉制剂中使用化合物VI以及剂量和给药方式的详细信息。本领域中对化合物VI的最终中间体的新工艺，有助于降低化合物VI的最终药物的价格。在执行本发明的工艺中，化学式I的选择的二级胺在溶液中与氰卤化物和碱反应。在这个反应中使用的溶剂包括水，醚和非极性有机溶剂，如二乙基醚、二丙基醚、甲乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和烃，例如戊烷、己烷、甲苯等。反应温度最好保持较低，即在0°C至15°C之间，当溶剂为水时，可以更低。两相体系，即水-有机溶剂，是首选的。作为碱，最好使用氢氧化钠或碳酸钠，通常在水溶液中。在本发明的首选实施例中，将二级胺的溶液冷却至0°C至10°C，缓慢加入氰卤化物，使用超量的10%至25%。这种试剂的更大过量是有效的，但不是必要的或理想的。碱，最好是氢氧化钠或碳酸钠，缓慢加入，温度保持在0°C至10°C的低水平。搅拌1/2至2小时后，得到产物II，胺的氰基腈，通过传统方法如萃取、洗涤、色谱、结晶、蒸馏等得到并纯化。在这个过程中使用的氰卤化物可以在商业上获得，或者可以通过标准方法制备，例如使用氰化钠和卤素源。化合物II与1至4个碳原子的烷基的金属烷氧基反应，金属可以是锂、钠、钾、镁或铝，在1至4个碳原子的烷醇溶液中，以给出化合物III。最好使用甲醇或乙醇的钠或钾甲醇醚。在本发明的首选实施例中，甲醇中的胺的N-氰基腈（II）在10°C至50°C反应，最好在室温（20°C至30°C）与甲醇醚反应。在这个反应中可以选择更高或更低的温度，并且在这个反应中是有效的。反应时间为2至48小时。在反应结束时，得到的化合物，甲基1-氨基羰基胺（III），通过传统方法如萃取、蒸发、结晶、蒸馏等得到并纯化。溶液中的化合物III与氰卤化物反应，加入碱以产生化合物IV。可以使用醚，例如甲乙醚、二乙醚、乙丙醚或四氢呋喃，或者烃，例如己烷或甲苯，或者它们的混合物等作为溶剂。作为碱，可以使用碳酸钠或碳酸氢钠。在本发明的首选实施例中，在醚中的化合物III的溶液中先加入溴化氰，然后加入无水的碳酸钠或碳酸钾。反应在0°C至溶剂的沸腾温度之间进行，室温最佳。反应时间为2至48小时。反应结束后，产物IV，甲基N'-氰基-1-羰基胺，通过传统方法如过滤、蒸发、萃取、色谱、结晶等得到并纯化。化合物IV通过与化学式X的氰乙酸的溶液和碱的溶液反应，转化为化合物V，一种2,N-二氰基乙酰胺。最好使用钠或钾烷氧化物作为碱。可以使用醇，例如甲醇、乙醇等，醚，例如四氢呋喃、二乙醚，烃，例如苯、甲苯等，二甲基甲酰胺，或者它们的混合物等作为溶剂。将氰乙酸VII和碱的溶液与化合物IV的溶液混合在前述的溶剂中之一中。在0°C至50°C的温度范围内搅拌1至48小时，室温（20°C至30°C）最佳。在反应结束后，溶液酸化，最好使用乙酸酸化，蒸发和萃取。从提取物中分离和纯化产物，通过传统方法如萃取、结晶、色谱、蒸馏等。如果起始的氰乙酸不是商业可获得的，可以通过R. B. Wagner等人在《合成有机化学》，John Wiley（1965）第593页引用的方法进行合成。

  公开号：

  US04098791A1

文献信息

• US4098791A
  申请人：——

  公开号：US4098791A

  公开（公告）日：1978-07-04