N-去甲基三苯氧胺 盐酸盐

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: N-去甲基三苯氧胺 盐酸盐
• 中文别名: N-去甲基三苯氧胺盐酸盐
• 英文名称: N-desmethyltamoxifen hydrochloride
• 英文别名: N-desmethyl tamoxifen；2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N-methylethanamine;hydron;chloride
• 化学式: C₂₅H₂₇NO*ClH
• 分子量: 393.956
• InChiKey: GMLHJWZEYLTNJW-BJFQDICYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.08
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  21.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-去甲基三苯氧胺 盐酸盐 在 硫酸氢铵 、 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 反应 0.17h， 生成 他莫昔芬
  参考文献：
  名称：

  Ram, Siya; Spicer, Leonard D., Synthetic Communications, 1989, vol. 19, # 20, p. 3561 - 3572

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  他莫昔芬 在 1-氯乙基氯甲酸酯 、 甲醇 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 27.0h， 以95%的产率得到N-去甲基三苯氧胺 盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Temperature-Responsive Self-Assemblies of ‘Kinked' Amphiphiles

  摘要：

  本文介绍了新型降冰片烷基双亲化合物的合成及其相应胶体的热反应。研究发现，随着温度的升高，1-4 的流体力学直径（DH）膨胀或收缩受双亲化合物疏水区域（12 或 16 碳链）长度的影响。我们以这些数据为起点，将其扩展到活性肿瘤靶向系统中，通过对两种双亲化合物进行改性，在极性头端基团加入雌激素受体拮抗剂他莫昔芬。这是由三唑分子实现的，而 C12 (18) 或 C16 (19) 疏水链则被加入疏水区域，试图保留我们的初步研究结果中观察到的对热刺激的反应。这些功能化新型双亲化合物的临界聚集浓度值分别为 510 微摩尔和 19 微摩尔，同时观察到 18 和 19 的水性自组装分别为 56 纳米和 106 纳米。低温透射电子显微镜成像显示，18 具有脂质体形态，而含有 C16 疏水部分的 19 则形成了不确定的无定形聚集体。最后，研究了这些集合体对温度的反应，只有 C12 变体 18 在 5-55°C 的热窗口内显示出温度反应。

  DOI：

  10.1071/ch13278

文献信息

• Photochemical Internalization of Tamoxifens Transported by a “Trojan-Horse” Nanoconjugate into Breast-Cancer Cell Lines
  作者：Theodossis A. Theodossiou、A. Ricardo Gonçalves、Konstantina Yannakopoulou、Ellen Skarpen、Kristian Berg

  DOI：10.1002/anie.201500183

  日期：2015.4.13

  of CD‐guest tamoxifens into breast‐cancer cells. Upon irradiation, the porphyrin core of mTHPP‐βCD expedited endosomal membrane rupture and tamoxifen release into the cytosol, as documented by confocal microscopy. The sustained complexation of mTHPP‐βCD with tamoxifen was corroborated by 2D NMR spectroscopy and FRET studies. Following the application of PCI protocols with 4‐hydroxytamoxifen (4‐OHT),

  光化学内在化（PCI）已显示出巨大的希望，可作为通过光活化激活进行靶向药物递送的治疗选择。但是，它仅适用于治疗性大分子或中型分子。在本文中，我们描述了使用两亲性水溶性卟啉-β-环糊精偶联物（mTHPP-βCD）作为“特洛伊木马”，以促进CD-客体他莫昔芬进入乳腺癌细胞的内吞作用。经共聚焦显微镜观察，辐射后，mTHPP-βCD的卟啉核心加速了内体膜破裂和他莫昔芬释放到细胞质中。二维NMR光谱和FRET研究证实了mTHPP-βCD与他莫昔芬的持续络合。在将PCI协议与4-羟基他莫昔芬（4-OHT），雌激素受体β阳性（Erβ+，
• A “Clickable” MTX Reagent as a Practical Tool for Profiling Small-Molecule-Intracellular Target Interactions via MASPIT
  作者：Martijn D. P. Risseeuw、Dries J. H. De Clercq、Sam Lievens、Ulrik Hillaert、Davy Sinnaeve、Freya Van den Broeck、José C. Martins、Jan Tavernier、Serge Van Calenbergh

  DOI：10.1002/cmdc.201200493

  日期：2013.3

  acetylene functionalization of these baits, MFCs were synthesized via a CuAAC reaction, demonstrating the general applicability of the MTX reagent. In analytical mode, MASPIT was able to give concentration‐dependent reporter signals for the established target proteins. Furthermore, we demonstrate that the sensitivity obtained with the new MTX reagent was significantly stronger than that of a previously used

  我们提出了一种具有叠氮化物连接手柄的多功能 MTX 试剂的可扩展合成，该试剂允许快速 γ 选择性偶联产生适用于 MASPIT 的 MTX 融合化合物 (MFC)，MASPIT 是一种三杂交系统，能够识别与感兴趣的小分子。我们选择了三种结构不同的药理活性化合物（他莫昔芬、逆转素和 FK506）作为模型诱饵。在这些诱饵的乙炔官能化后，通过 CuAAC 反应合成了 MFC，证明了 MTX 试剂的普遍适用性。在分析模式下，MASPIT 能够为已建立的目标蛋白提供浓度依赖性报告信号。此外，我们证明了使用新 MTX 试剂获得的灵敏度明显强于以前使用的非区域共轭混合物。最后，在 FK506 目标的细胞阵列筛选中探索了 FK506 MFC。在近 2000 个全长人类 ORF 猎物的试点集合中，FK506 的既定目标 FKBP12 成为荧光素酶活性增加最多的猎物蛋白。这表明我们新开发的用于直接生成 MFC 的合成策略是使用
• The Effects of Endoxifen and Other Major Metabolites of Tamoxifen on the Sulfation of Estradiol Catalyzed by Human Cytosolic Sulfotransferases hSULT1E1 and hSULT1A1*1
  作者：Edwin J. Squirewell、Michael W. Duffel

  DOI：10.1124/dmd.115.063206

  日期：2015.6

  Tamoxifen is successfully used for both treatment and prevention of estrogen-dependent breast cancer, yet side effects and development of resistance remain problematic. Endoxifen is a major active metabolite of tamoxifen that is being investigated for clinical use. We hypothesized that endoxifen and perhaps other major metabolites of tamoxifen may affect the ability of human estrogen sulfotransferase 1E1 (hSULT1E1) and human phenol sulfotransferase 1A1 isoform 1 (hSULT1A1*1) to catalyze the sulfation of estradiol, an important mechanism in termination of estrogen signaling through loss of activity at estrogen receptors. Our results indicated that endoxifen, N -desmethyltamoxifen (N-desTAM), 4-hydroxytamoxifen (4-OHTAM), and tamoxifen- N -oxide were weak inhibitors of hSULT1E1 with K i values ranging from 10 μ M to 38 μ M (i.e., over 1000 times higher than the 8.1 nM K m value for estradiol as substrate for the enzyme). In contrast to the results with hSULT1E1, endoxifen and 4-OHTAM were significant inhibitors of the sulfation of 2.0 µ M estradiol catalyzed by hSULT1A1*1, with IC50 values (9.9 μ M and 1.6 μ M, respectively) that were similar to the K m value (1.5 μ M) for estradiol as substrate for this enzyme. Additional investigation of the interaction of these metabolites with the two sulfotransferases revealed that endoxifen, 4-OHTAM, and N-desTAM were substrates for hSULT1E1 and hSULT1A1*1, although the relative catalytic efficiencies varied with both the substrate and the enzyme. These results may assist in future elucidation of cell- and tissue-specific effects of tamoxifen and its metabolites.

  他莫昔芬被成功地用于治疗和预防雌激素依赖性乳腺癌，但副作用和耐药性的产生仍然是个问题。恩多昔芬是他莫昔芬的一种主要活性代谢物，目前正在对其临床应用进行研究。我们假设，恩多昔芬和他莫昔芬的其他主要代谢物可能会影响人雌激素硫基转移酶 1E1（hSULT1E1）和人酚硫基转移酶 1A1 异构体 1（hSULT1A1*1）催化雌二醇硫酸化的能力，而雌二醇硫酸化是通过雌激素受体失去活性来终止雌激素信号传导的重要机制。我们的研究结果表明，endoxifen、N-desmethyltamoxifen（N-desTAM）、4-hydroxytamoxifen（4-OHTAM）和 tamoxifen- N -oxide 是 hSULT1E1 的弱抑制剂，其 K i 值从 10 μ M 到 38 μ M 不等（即比作为该酶底物的雌二醇的 8.1 nM K m 值高出 1000 多倍）。与 hSULT1E1 的结果相反，内酯雌酚和 4-OHTAM 是 hSULT1A1*1 催化的 2.0 μ M 雌二醇硫酸化的显著抑制剂，其 IC50 值（分别为 9.9 μ M 和 1.6 μ M）与该酶底物雌二醇的 K m 值（1.5 μ M）相似。对这些代谢物与两种磺基转移酶相互作用的进一步研究表明，内昔芬、4-OHTAM 和 N-desTAM 是 hSULT1E1 和 hSULT1A1*1 的底物，尽管相对催化效率因底物和酶而异。这些结果可能有助于今后阐明他莫昔芬及其代谢物对细胞和组织的特异性影响。
• A new selective fluorescent probe based on tamoxifen
  作者：Louisa A. Ho、Elizabeth Thomas、Robert A. McLaughlin、Gavin R. Flematti、Rebecca O. Fuller

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.09.028

  日期：2016.10

  ideal candidate for the development of materials to be used as chemical probes. Here we report the synthesis of a fluorescent BODIPY®FL conjugate of tamoxifen linked through an ethylene glycol moiety, and present proof-of-principle results in ER positive and ER negative cell lines. Optical microscopy indicates that the fluorescent probe binds selectively to tamoxifen sensitive breast cancer cell lines.

  对于化学家和生物学家来说，开发可以询问生物学的靶向验证探针都是很重要的。合适化合物的合成提供了避免用特异性抗体昂贵地标记细胞以及避免与生物学验证实验的解释相关的偏见的手段。化疗药物他莫昔芬已常规用于乳腺癌的治疗数十年。代谢后，他莫昔芬（4-hydroxytamoxifen）的活性形式与雌激素与雌激素受体（ER）的结合竞争。它在ER调制中的选择性使其成为开发用作化学探针的材料的理想候选者。在这里，我们报告了通过乙二醇部分连接的他莫昔芬的荧光BODIPY®FL共轭物的合成，目前的原理证明可导致ER阳性和ER阴性细胞系。光学显微镜表明，荧光探针与他莫昔芬敏感的乳腺癌细胞系选择性结合。该化合物对他莫昔芬抗性乳腺癌细胞系没有亲和力。新化合物的特异性使其成为用于雌激素受体的化学探针工具套件的宝贵补充。
• Functional inhibition of intestinal and uterine muscles by non-permeant triphenylethylene derivatives
  作者：Jorge Marrero-Alonso、Benito García Marrero、Tomás Gómez、Mario Díaz

  DOI：10.1016/j.ejphar.2005.11.031

  日期：2006.2

  We have previously shown that the triphenylethylene antiestrogen tamoxifen reversibly inhibited spontaneous contractile activity in isolated duodenal muscle. Now, we have synthesized different quaternary ammonium salts of tamoxifen by changing the substituents oil the nitrogen of the alkylaminoethoxy side-chain, to obtain plasma membrane impermeable compounds. Synthesized molecules were N-desmethyl-tamoxifen-hydrochloride, ethylbromide-tamoxifen and butylbromide-tamoxifen, which differed in the size of their ionic side-chain. All compounds rapidly and reversibly inhibited spontaneous and CaCl2-induced contractions in mouse duodenum and uterus. Dose-response analyses revealed a structure-activity relationship where the larger the side-chain the higher the inhibitory potency. Fourier analyses on triphenylethylene-relaxed duodenal tissues showed that harmonic components of contractile activity were readily recovered upon exposure to the L-type calcium channel agonist 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-pyridine-3-carboxilic acid methyl ester (BAY-K644). Likewise, BAY-K644 completely reversed tripluenylethylene-induced effects oil uterine tonic tension. Our experiments suggest that impermeant tamoxifen derivatives relax visceral smooth Muscle through a membrane-mediated non-genomic mechanism that involves inhibition of L-type calcium channels. (c) 2005 Elsevier B.V. All rights reserved.