N-(5′-deoxy-α-thymidin-5′-yl)-N′-[4-(2-chlorobenzyloxy)-phenyl]urea | 1416442-50-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 2 '，5'-二脱氧核苷
• 英文名称: N-(5′-deoxy-α-thymidin-5′-yl)-N′-[4-(2-chlorobenzyloxy)-phenyl]urea
• 英文别名: 1-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]-3-[[(2R,3S,5S)-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl]urea
• CAS: 1416442-50-6
• 化学式: C₂₄H₂₅ClN₄O₆
• 分子量: 500.939
• InChiKey: LDXBKOKDMCUZHG-HBMCJLEFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氯苄溴 在 三光气 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 N-(5′-deoxy-α-thymidin-5′-yl)-N′-[4-(2-chlorobenzyloxy)-phenyl]urea
  参考文献：
  名称：

  α-胸苷类似物作为新型抗疟药的合成与评价

  摘要：

  恶性疟原虫胸苷酸激酶 ( Pf TMPK) 是嘧啶核苷酸生物合成的关键酶。3-Trifluoromethyl-4-chloro-phenyl-urea-α-thymidine 已被报道为结核分枝杆菌TMPK ( Mt TMPK)的抑制剂。从这一点出发，我们设计、合成并评估了许多作为抗疟药的胸苷类似物。5'-尿素-α-和β-胸苷衍生物都是Pf TMPK 的中度抑制剂，并且还显示出对寄生虫生长的中度抑制。几种酶-抑制剂复合物的结构为改进抑制剂设计提供了基础。然而，我们发现某些 5'-尿素-α-胸苷类似物具有抗疟活性，其中PfTMPK 不是主要的作用方式。该系列的优化产生了具有有效抗疟活性的化合物（EC 50 = 28 nM；CC 50 = 29 μM）。

  DOI：

  10.1021/jm301328h

文献信息

• Interaction of α-Thymidine Inhibitors with Thymidylate Kinase from <i>Plasmodium falciparum</i>
  作者：Mengshen “David” Chen、Kaustubh Sinha、Gordon S. Rule、Danith H. Ly

  DOI：10.1021/acs.biochem.8b00162

  日期：2018.5.15

  Plasmodium falciparum thymidylate kinase (PfTMK) is a critical enzyme in the de novo biosynthesis pathway of pyrimidine nucleotides. N-(5′-Deoxy-α-thymidin-5′-yl)-N′-[4-(2-chlorobenzyloxy)phenyl]urea was developed as an inhibitor of PfTMK and has been reported as an effective inhibitor of P. falciparum growth with an EC50 of 28 nM [Cui, H., et al. (2012) J. Med. Chem. 55, 10948–10957]. Using this compound

  恶性疟原虫胸苷酸激酶（PfTMK）是嘧啶核苷酸从头生物合成途径中的关键酶。N-（5'-脱氧-α-胸苷-5'-基）-N '-[4-（2-氯苄氧基）苯基]脲被开发为PfTMK的抑制剂，并且据报道是有效的P抑制剂。 EC 50为28 nM的恶性疟原虫的生长[Cui，H.，et al。（2012）J.Med。化学 55，10948-10957]。使用该化合物作为支架，开发了许多衍生物，并与原始化合物一起通过其酶抑制（K i）和结合亲和力（K D）进行了表征。）。此外，通过诱变和对接模拟的组合研究了合成化合物的结合位点。尽管已报道的化合物被证明在抑制寄生虫生长方面非常有效，但我们观察到的结合亲和力和对PfTMK的抑制作用均比据报道的EC 50预期的要低得多。这表明使用该支架作为有效的PfTMK抑制剂将需要进行显着的结构优化，并且寄生虫生长的抑制是由于脱靶效应引起的。