methyl 4-chloro-8,9-dihydro-7H-pyrimido[4,5-b]azepine-6-carboxylate | 947665-29-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吖庚因类
• 英文名称: methyl 4-chloro-8,9-dihydro-7H-pyrimido[4,5-b]azepine-6-carboxylate
• 英文别名: Methyl 4-chloro-8,9-dihydro-7H-pyrimido[4,5-B]azepine-6-carboxylate
• CAS: 947665-29-4
• 化学式: C₁₀H₁₀ClN₃O₂
• 分子量: 239.661
• InChiKey: JTCCDRGZPLSANB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  356.8±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  64.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-chloro-8,9-dihydro-7H-pyrimido[4,5-b]azepine-6-carboxylate 在 吡啶盐酸盐 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 4-((4-(1-benzothiophen-4-yloxy)-3-chlorophenyl)amino)-N-(2-(methylsulfonyl)ethyl)-8,9-dihydro-7H-pyrimido[4,5-b]azepine-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型嘧啶并[4,5- b ]氮杂环庚烷衍生物作为HER2 / EGFR双重抑制剂的设计与合成

  摘要：

  一种新型的7,6融合双环支架，嘧啶[4,5- b ]氮杂被设计为适合HER2 / EGFR蛋白的ATP结合位点。该支架的合成是通过分子内克莱森型缩合完成的。作为最优化的结果，我们将我们带到了4-苯胺基和6-官能团，我们发现了6-取代的酰胺衍生物19b，其具有与4-苯胺基连接的1-苯并噻吩-4-基氧基。19b与EGFR的X射线共晶体结构表明嘧啶基[4,5- b]的N-1和N-3氮氮杂骨架通过水介导的氢键网络分别与Met793的主链NH和Thr854的侧链发生氢键相互作用。此外，正如我们预期的那样，9位的NH质子与Met793的羰基形成一个额外的氢键。化合物19b的显示有效的HER2 / EGFR激酶（IC 50：24/36 1nM）和BT474细胞的生长（GI 50：18纳米）根据它的伪不可逆的（PI）轮廓的抑制活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.02.014
• 作为产物：
  描述：

  methyl 4-methoxy-9-(4-methoxybenzyl)-8,9-dihydro-7H-pyrimido[4,5-b]azepine-6-carboxylate 在 三氟乙酸 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 116.0h， 生成 methyl 4-chloro-8,9-dihydro-7H-pyrimido[4,5-b]azepine-6-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  新型嘧啶并[4,5- b ]氮杂环庚烷衍生物作为HER2 / EGFR双重抑制剂的设计与合成

  摘要：

  一种新型的7,6融合双环支架，嘧啶[4,5- b ]氮杂被设计为适合HER2 / EGFR蛋白的ATP结合位点。该支架的合成是通过分子内克莱森型缩合完成的。作为最优化的结果，我们将我们带到了4-苯胺基和6-官能团，我们发现了6-取代的酰胺衍生物19b，其具有与4-苯胺基连接的1-苯并噻吩-4-基氧基。19b与EGFR的X射线共晶体结构表明嘧啶基[4,5- b]的N-1和N-3氮氮杂骨架通过水介导的氢键网络分别与Met793的主链NH和Thr854的侧链发生氢键相互作用。此外，正如我们预期的那样，9位的NH质子与Met793的羰基形成一个额外的氢键。化合物19b的显示有效的HER2 / EGFR激酶（IC 50：24/36 1nM）和BT474细胞的生长（GI 50：18纳米）根据它的伪不可逆的（PI）轮廓的抑制活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.02.014

文献信息

• FUSED NITROGEN-COMPRISING HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：Seto Masaki

  公开号：US20100234351A1

  公开（公告）日：2010-09-16

  A compound of the formula: wherein ring A is a 7-membered or 8-membered nitrogen-containing ring optionally further substituted, ring B is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, X 1 is a group represented by —NR 3 —Y 1 —, —O—, —S—, —SO—, —SO 2 — or —CHR 3 — wherein R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, or R 3 may be bonded to the carbon atom of ring B to form an optionally substituted ring structure, and Y 1 is a bond or an optionally substituted alkylene, R 1 is a hydrogen atom, or an optionally substituted group bonded via a carbon atom or a sulfur atom, the formula shows a single bond or a double bond, when R 2 is —R 2 , R 2 is a hydrogen atom, or an optionally substituted group bonded via a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and when R 2 is ═R 2 , R 2 is an oxo group, an optionally substituted alkylidene group, or an optionally substituted imino group.

  该化合物的化学式为：其中环A是一个7-或8-成员的含氮环，可选择进一步取代，环B是一个可选择取代的芳基或杂芳基，X1是一个由—NR3—Y1—、—O—、—S—、—SO—、—SO2—或—CHR3—表示的基团，其中R3是氢原子或可选择取代的脂肪烃基团，或R3可与环B的碳原子结合形成可选择取代的环结构，Y1是一个键或可选择取代的烷基，R1是氢原子或通过碳原子或硫原子结合的可选择取代的基团，化学式中显示单键或双键，当R2是—R2时，R2是氢原子或通过碳原子结合的可选择取代的基团，氮原子、氧原子或硫原子，当R2是═R2时，R2是一个氧代基团、可选择取代的烷基亚甲基基团或可选择取代的亚胺基团。
• WO2007/97470
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Design and synthesis of novel pyrimido[4,5- b ]azepine derivatives as HER2/EGFR dual inhibitors
  作者：Youichi Kawakita、Masaki Seto、Tomohiro Ohashi、Toshiya Tamura、Tadashi Yusa、Hiroshi Miki、Hidehisa Iwata、Hidenori Kamiguchi、Toshimasa Tanaka、Satoshi Sogabe、Yoshikazu Ohta、Tomoyasu Ishikawa

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.02.014

  日期：2013.4

  A novel 7,6 fused bicyclic scaffold, pyrimido[4,5-b]azepine was designed to fit into the ATP binding site of the HER2/EGFR proteins. The synthesis of this scaffold was accomplished by an intramolecular Claisen-type condensation. As the results of optimization lead us to 4-anilino and 6-functional groups, we discovered 6-substituted amide derivative 19b, which has a 1-benzothiophen-4-yloxy group attached

  一种新型的7,6融合双环支架，嘧啶[4,5- b ]氮杂被设计为适合HER2 / EGFR蛋白的ATP结合位点。该支架的合成是通过分子内克莱森型缩合完成的。作为最优化的结果，我们将我们带到了4-苯胺基和6-官能团，我们发现了6-取代的酰胺衍生物19b，其具有与4-苯胺基连接的1-苯并噻吩-4-基氧基。19b与EGFR的X射线共晶体结构表明嘧啶基[4,5- b]的N-1和N-3氮氮杂骨架通过水介导的氢键网络分别与Met793的主链NH和Thr854的侧链发生氢键相互作用。此外，正如我们预期的那样，9位的NH质子与Met793的羰基形成一个额外的氢键。化合物19b的显示有效的HER2 / EGFR激酶（IC 50：24/36 1nM）和BT474细胞的生长（GI 50：18纳米）根据它的伪不可逆的（PI）轮廓的抑制活性。