3-[2-methyl-5-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane | 1263004-47-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 托烷生物碱
• 英文名称: 3-[2-methyl-5-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane
• 英文别名: (1R,3R,5S)-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane；exo-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]octane
• CAS: 1263004-47-2
• 化学式: C₁₃H₂₂N₄
• 分子量: 234.344
• InChiKey: CEIRCCADSFHOQD-GDNZZTSVSA-N

物化性质

• 沸点：
  402.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.17
• 重原子数：
  17.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.85
• 拓扑面积：
  42.74
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[2-methyl-5-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 N-((S)-3-((1R,3R,5S)-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-1-(thiophen-2-yl)propyl)-3-oxocyclopentane-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  基于结构的1-杂芳基-1,3-丙二胺衍生物作为CC趋化因子受体5拮抗剂的新系列的设计。

  摘要：

  CC趋化因子受体5（CCR5）是防止人免疫缺陷病毒1（HIV-1）进入人宿主细胞的诱人靶标。Maraviroc是唯一的CCR5拮抗剂，于2007年上市。为克服maraviroc的缺点，进行了基于结构的药物设计，以最小化CYP450抑制并增强抗HIV的效力和生物利用度。三十四个新的1-芳基-1,3-丙二胺衍生物（1 - 34）的合成，并显示在2.3-296.4 nM范围CCR5拮抗剂活性。其中，化合物21和34是最有效的CCR5拮抗剂，具有出色的体外抗HIV-1活性，低细胞毒性和可接受的药代动力学特征。此外，以2.8的分辨率确定了与CCR5结合的化合物21和34的X射线晶体结构。化合物34在25μM时无CYP450抑制活性，克服了maraviroc潜在的药物相互作用。化合物34代表了用于HIV感染治疗的有希望的候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01077
• 作为产物：
  描述：

  N-benzylnortropinone 在 戊醇 、 五氯化磷 、 盐酸羟胺 、 甲酸铵 、 sodium 、 palladium(II) hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 2-甲基-2-丁醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 33.03h， 生成 3-[2-methyl-5-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane
  参考文献：
  名称：

  基于结构的1-杂芳基-1,3-丙二胺衍生物作为CC趋化因子受体5拮抗剂的新系列的设计。

  摘要：

  CC趋化因子受体5（CCR5）是防止人免疫缺陷病毒1（HIV-1）进入人宿主细胞的诱人靶标。Maraviroc是唯一的CCR5拮抗剂，于2007年上市。为克服maraviroc的缺点，进行了基于结构的药物设计，以最小化CYP450抑制并增强抗HIV的效力和生物利用度。三十四个新的1-芳基-1,3-丙二胺衍生物（1 - 34）的合成，并显示在2.3-296.4 nM范围CCR5拮抗剂活性。其中，化合物21和34是最有效的CCR5拮抗剂，具有出色的体外抗HIV-1活性，低细胞毒性和可接受的药代动力学特征。此外，以2.8的分辨率确定了与CCR5结合的化合物21和34的X射线晶体结构。化合物34在25μM时无CYP450抑制活性，克服了maraviroc潜在的药物相互作用。化合物34代表了用于HIV感染治疗的有希望的候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01077

文献信息

• Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier
  作者：Xing Fan、Hu-Shan Zhang、Li Chen、Ya-Qiu Long

  DOI：10.1016/j.ejmech.2010.03.003

  日期：2010.7

  perazine-bridged CCR5 antagonists were designed and synthesized via an efficient convergent synthesis strategy, with focus on the optimal choice of the basic center carrier structure. Significantly, the 4-amino-4-methylpiperidine bridged 1-acyl-1,3-propanediamine compounds were identified as a new class of nanomolar CCR5 antagonists, providing an efficient approach and novel scaffolds for further development

  通过采用基于药效团的设计和特权片段的重组，通过有效的聚合合成策略设计并合成了一系列哌啶-/-托帕烷-/哌嗪-桥连的CCR5拮抗剂，重点是基本中心载体结构的最佳选择。重要的是，4-氨基-4-甲基哌啶桥联的1-酰基-1,3-丙二胺化合物被确定为一类新型的纳摩尔CCR5拮抗剂，为有效开发CCR5抑制剂提供了有效的方法和新颖的支架。
• [EN] THERAPEUTIC COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2011011652A1

  公开（公告）日：2011-01-27

  The present invention relates to compounds of Formula (I) and (Ia) useful in the treatment of CCR5-related diseases and disorders, for example, the prevention or treatment of an HIV infection, and in the treatment of the resulting acquired immune deficiency syndrome (AIDS).

  本发明涉及一种在治疗与CCR5相关的疾病和疾病中有用的化合物，例如，预防或治疗HIV感染，以及治疗由此导致的获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。
• 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN107879963A

  公开（公告）日：2018-04-06

  本发明公开了一种新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法，本发明选用(R)‑2‑甲基脯氨酸为起始原料，利用镍螯合物诱导不对称拆分获得(S)‑β3‑氨基酸，并以(S)‑3‑氨基‑3‑苯基丙酸作为关键中间体，合成马拉维诺，收率高，且ee值达到98.2％以上。本发明的方法，原料来源广泛，合成工艺条件温和，易于控制，产品光学纯度高。
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS CCR5 ANTAGONISTS
  申请人：AQUINO Christopher Joseph

  公开号：US20090053172A1

  公开（公告）日：2009-02-26

  The present invention relates to compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, useful in the treatment of CCR5-related diseases and disorders, for example, useful in the inhibition of HIV replication, the prevention or treatment of an HIV infection, and in the treatment of the resulting acquired immune deficiency syndrome (AIDS).

  本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，用于治疗CCR5相关的疾病和障碍，例如，用于抑制HIV复制，预防或治疗HIV感染，并用于治疗由此导致的获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。
• METHOD FOR SYNTHESIZING NOVEL CHIRAL LIGAND, METAL CHELATE, A VARIETY OF NON-NATURAL AMINO ACIDS, MARAVIROC AND KEY INTERMEDIATE THEREOF
  申请人：Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

  公开号：EP3521274A1

  公开（公告）日：2019-08-07

  Disclosed is a method for synthesizing a novel chiral ligand, a metal chelate, a variety of non-natural amino acids, Maraviroc and a key intermediate thereof. In the invention, (R)-2-methyl proline is selected and used as a starting raw material, (S)-β3-amino acid is obtained by asymmetric resolution induced by using a nickel chelate, and Maraviroc is synthesized by using (S)-3-amino-3-phenylpropionic acid as a key intermediate with a high yield and the ee value reaching 98.2% or more. The method of the present invention has widely available materials, mild synthetic process conditions, is easy to control, and produces a product of a high optical purity.

  本发明公开了一种合成新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维若及其关键中间体的方法。本发明选择(R)-2-甲基脯氨酸作为起始原料，利用镍螯合物诱导不对称解析得到(S)-β3-氨基酸，以(S)-3-氨基-3-苯基丙酸为关键中间体合成马拉韦罗，收率高，ee值达到98.2%以上。本发明方法原料来源广泛，合成工艺条件温和，易于控制，生产的产品光学纯度高。