NAADP | 5502-96-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - （5'->5'）-二核苷酸
• 英文名称: NAADP
• 英文别名: nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate；1-[(2R,3R,4S,5R)-5-[[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]pyridin-1-ium-3-carboxylic acid
• CAS: 5502-96-5；119299-06-8
• 化学式: C₂₁H₂₈N₆O₁₈P₃
• 分子量: 745.404
• InChiKey: QOTXBMGJKFVZRD-HISDBWNOSA-O

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -6.4
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  359
• 氢给体数：
  9
• 氢受体数：
  22

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 安全说明：
  S26,S36

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  异烟肼 、 NAADP 在 Mn(III)-PyrPh 作用下， 生成
  参考文献：
  名称：

  In Vitro Inhibition of the Mycobacterium tuberculosis β-Ketoacyl-Acyl Carrier Protein Reductase MabA by Isoniazid

  摘要：

  摘要 一线特异性抗结核药物异烟肼抑制脂肪酸延伸系统（FAS）FAS-II，该系统参与霉菌酸的生物合成，而霉菌酸是霉菌包膜的主要脂质。催化 FAS-II 延伸循环第二步的 MabA 蛋白在结构上和功能上与异烟肼的体内靶标 InhA（一种 NADH 依赖性烯酰-酰基载体蛋白还原酶）有关。本研究表明，MabA 的 NADPH 依赖性β-酮酰还原活性在体外被异烟肼有效抑制，其机制与异烟肼抑制 InhA 活性的机制相似。它涉及 Mn III -活化的异烟肼与 MabA 辅助因子之间形成共价加合物。液相色谱-质谱分析表明，异烟酰-NADP加合物具有多种动态平衡的化学形式。分离形式的动力学实验和酶-配体复合物的纯化都有力地表明，对 MabA 活性起作用的分子是氧化衍生物和一种主要的环状形式。光谱荧光测定法显示，加合物与 MabA 活性位点结合。根据对 MabA-加合物复合物的建模预测，抑制剂的异烟酰基与 Tyr185 之间存在相互作用。这一假设得到了以下事实的支持：与野生型酶相比，MabA Y185L 测得的加合物 50％ 抑制浓度更高，而这两种蛋白对 NADP + .已解析的 MabA Y185L 晶体结构显示，Tyr185 的取代并没有引起明显的构象变化。对脂肪酸生物合成过程中β-酮酰还原步骤的首个抑制剂的描述，将有助于设计出对耐多药结核杆菌有效的抗结核新药。

  DOI：

  10.1128/aac.48.1.242-249.2004
• 作为产物：
  描述：

  烟酰胺核糖 在 palladium on activated charcoal 、 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 四丁基氟化铵 、 sodium acetate 、 溶剂黄146 、 1,3-环己二烯 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 41.0h， 生成 NAADP
  参考文献：
  名称：

  通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的全合成来化学合成第二信使烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸。

  摘要：

  DOI：

  10.1002/anie.200460054

文献信息

• Nicotinic Acid Adenine Dinucleotide Phosphate Analogues Substituted on the Nicotinic Acid and Adenine Ribosides. Effects on ReceptorMediated Ca²⁺ Release
  作者：Christopher J. Trabbic、Fan Zhang、Timothy F. Walseth、James T. Slama

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00279

  日期：2015.4.23

  receptor binding with an IC50 of 56 nM. Attachment of charged groups to the nicotinic acid of NAADP is associated with loss of activity, suggesting that the nicotinate riboside moiety is recognized as a neutral zwitterion. Substituents (Br– and N3−) can be introduced at the 8-adenosyl position of NAADP while preserving high potency and agonist efficacy and an NAADP derivative substituted at both the 5-position

  烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸酯（NAADP）在哺乳动物和棘皮动物中都是释放Ca 2+的细胞内第二信使。我们报告说，海胆受体可以识别在烟酸5位上引入的大型官能化取代基，尽管其激动剂的效价降低了20-500倍。显示5-（3-叠氮基丙基）-NAADP以31μM的EC 50释放Ca 2+，并与NAADP竞争受体结合，IC 50为56 nM。带电荷的基团与NAADP的烟酸的附着与活性降低有关，这表明烟酸核糖苷部分被认为是中性的两性离子。取代基（Br–和N 3-）可以引入NAADP的8腺苷位置，同时保持高的效力和激动剂效力，尽管激动剂的效力是，但也公认在烟酸的5位和8腺苷位置都取代了NAADP衍生物。大大减少。
• TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
  申请人：Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière-ICM

  公开号：EP3323415A1

  公开（公告）日：2018-05-23

  The present invention relates to an agonist of the receptor of 1-[(2R,3R,4S,5R)-5-[[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]pyridin-1-ium-3-carboxylic acid for the treatment of neurodegenerative disorders.

  本发明涉及一种 1-[(2R,3R,4S,5R)-5-[[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-氨基嘌呤-9-基)-3-羟基-4-磷酰氧基氧杂戊环-2-基]甲氧基-羟基磷酰]氧甲基]-3、4-二羟基氧杂戊环-2-基]吡啶-1-鎓-3-羧酸，用于治疗神经退行性疾病。
• [EN] TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：ICM INST DU CERVEAU ET DE LA MOELLE EPINIERE

  公开号：WO2018091598A2

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to an agonist of the receptor of 1-[(2R,3R,4S,5R)-5-[[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]pyridin-1-ium-3-carboxylic acid, preferably an agonist of two- pore channel 1 (TPC1) and/or two-pore channel 2 (TPC2), for the treatment and/or prevention of neurodegenerative disorders.
• Chemical Synthesis of the Second Messenger Nicotinic Acid Adenine Dinucleotide Phosphate by Total Synthesis of Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
  作者：James Dowden、Christelle Moreau、Richard S. Brown、Georgina Berridge、Antony Galione、Barry V. L. Potter

  DOI：10.1002/anie.200460054

  日期：2004.9.6
• In Vitro Inhibition of the <i>Mycobacterium tuberculosis</i> β-Ketoacyl-Acyl Carrier Protein Reductase MabA by Isoniazid
  作者：Stéphanie Ducasse-Cabanot、Martin Cohen-Gonsaud、Hedia Marrakchi、Michel Nguyen、Didier Zerbib、Jean Bernadou、Mamadou Daffé、Gilles Labesse、Annaíik Quémard

  DOI：10.1128/aac.48.1.242-249.2004

  日期：2004.1

  The first-line specific antituberculous drug isoniazid inhibits the fatty acid elongation system (FAS) FAS-II involved in the biosynthesis of mycolic acids, which are major lipids of the mycobacterial envelope. The MabA protein that catalyzes the second step of the FAS-II elongation cycle is structurally and functionally related to the in vivo target of isoniazid, InhA, an NADH-dependent enoyl-acyl carrier protein reductase. The present work shows that the NADPH-dependent β-ketoacyl reduction activity of MabA is efficiently inhibited by isoniazid in vitro by a mechanism similar to that by which isoniazid inhibits InhA activity. It involves the formation of a covalent adduct between Mn ^III -activated isoniazid and the MabA cofactor. Liquid chromatography-mass spectrometry analyses revealed that the isonicotinoyl-NADP adduct has multiple chemical forms in dynamic equilibrium. Both kinetic experiments with isolated forms and purification of the enzyme-ligand complex strongly suggested that the molecules active against MabA activity are the oxidized derivative and a major cyclic form. Spectrofluorimetry showed that the adduct binds to the MabA active site. Modeling of the MabA-adduct complex predicted an interaction between the isonicotinoyl moiety of the inhibitor and Tyr185. This hypothesis was supported by the fact that a higher 50% inhibitory concentration of the adduct was measured for MabA Y185L than for the wild-type enzyme, while both proteins presented similar affinities for NADP ⁺ . The crystal structure of MabA Y185L that was solved showed that the substitution of Tyr185 induced no significant conformational change. The description of the first inhibitor of the β-ketoacyl reduction step of fatty acid biosynthesis should help in the design of new antituberculous drugs efficient against multidrug-resistant tubercle bacilli.

  摘要 一线特异性抗结核药物异烟肼抑制脂肪酸延伸系统（FAS）FAS-II，该系统参与霉菌酸的生物合成，而霉菌酸是霉菌包膜的主要脂质。催化 FAS-II 延伸循环第二步的 MabA 蛋白在结构上和功能上与异烟肼的体内靶标 InhA（一种 NADH 依赖性烯酰-酰基载体蛋白还原酶）有关。本研究表明，MabA 的 NADPH 依赖性β-酮酰还原活性在体外被异烟肼有效抑制，其机制与异烟肼抑制 InhA 活性的机制相似。它涉及 Mn III -活化的异烟肼与 MabA 辅助因子之间形成共价加合物。液相色谱-质谱分析表明，异烟酰-NADP加合物具有多种动态平衡的化学形式。分离形式的动力学实验和酶-配体复合物的纯化都有力地表明，对 MabA 活性起作用的分子是氧化衍生物和一种主要的环状形式。光谱荧光测定法显示，加合物与 MabA 活性位点结合。根据对 MabA-加合物复合物的建模预测，抑制剂的异烟酰基与 Tyr185 之间存在相互作用。这一假设得到了以下事实的支持：与野生型酶相比，MabA Y185L 测得的加合物 50％ 抑制浓度更高，而这两种蛋白对 NADP + .已解析的 MabA Y185L 晶体结构显示，Tyr185 的取代并没有引起明显的构象变化。对脂肪酸生物合成过程中β-酮酰还原步骤的首个抑制剂的描述，将有助于设计出对耐多药结核杆菌有效的抗结核新药。