N-(4-([1,4'-bipiperidin]-1'-yl)-3-fluorophenyl)-5-fluoro-4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: N-(4-([1,4'-bipiperidin]-1'-yl)-3-fluorophenyl)-5-fluoro-4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: 5-fluoro-N-[3-fluoro-4-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)phenyl]-4-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine
• 化学式: C₂₆H₃₃F₂N₇
• 分子量: 481.592
• InChiKey: ADBJTTNMWSDGEH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  62.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-哌啶基哌啶 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 palladium 10% on activated carbon 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 N-(4-([1,4'-bipiperidin]-1'-yl)-3-fluorophenyl)-5-fluoro-4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  发现有效和口服有效的双重Janus激酶2 / FLT3抑制剂，用于治疗急性骨髓性白血病和骨髓增生性肿瘤。

  摘要：

  在这里，我们描述了选择性抑制Janus激酶2（JAK2）和FLT3激酶的一系列独特的4-（1H-吡唑-4-基）-嘧啶-2-胺衍生物的设计，合成和结构活性关系。这些筛选级联显示18e是首选化合物，JAK2和FLT3的IC50值分别为0.7和4 nM。此外，18e是一种有效的JAK2抑制剂，其选择性分别比JAK1和JAK3高37倍和56倍，并且相对于其他100种代表性激酶具有出色的选择性。在一系列基于细胞因子刺激的细胞的测定中，18e表现出比其他JAK亚型更高的JAK2选择性。口服60 mg / kg的18e可显着抑制肿瘤生长，在MV4-11和SET-2异种移植模型中，肿瘤生长抑制率分别为93％和85％。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01348

文献信息

• 2,4-DISUBSTITUTED PYRIMIDINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
  申请人：CHENGDU ZENITAR BIOMEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

  公开号：US20220298140A1

  公开（公告）日：2022-09-22

  The present invention belongs to the field of chemical medicines, and particularly relates to a 2,4-disubstituted pyrimidine derivative, a preparation method therefor and a use thereof. The present invention provides a 2,4-disubstituted pyrimidine derivative, the structural formula of which is as shown in formula I. The present invention also provides a preparation method for the 2,4-disubstituted pyrimidine derivative and a use thereof. The 2,4-disubstituted pyrimidine derivative provided by the present invention can be used as a kinase inhibitor with double functional targets of JAK2 and FLT3, or a kinase inhibitor with independent functional targets of JAK2 or FLT3, thus providing a new choice for preparing a multi-target inhibitor.
• Discovery of Potent and Orally Effective Dual Janus Kinase 2/FLT3 Inhibitors for the Treatment of Acute Myelogenous Leukemia and Myeloproliferative Neoplasms
  作者：Tao Yang、Mengshi Hu、Wenyan Qi、Zhuang Yang、Minghai Tang、Jun He、Yong Chen、Peng Bai、Xue Yuan、Chufeng Zhang、Kongjun Liu、Yulin Lu、Mingli Xiang、Lijuan Chen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01348

  日期：2019.11.27

  pyrimidin-2-amine derivatives that selectively inhibit Janus kinase 2 (JAK2) and FLT3 kinases. These screening cascades revealed that 18e was a preferred compound, with IC50 values of 0.7 and 4 nM for JAK2 and FLT3, respectively. Moreover, 18e was a potent JAK2 inhibitor with 37-fold and 56-fold selectivity over JAK1 and JAK3, respectively, and possessed an excellent selectivity profile over the other

  在这里，我们描述了选择性抑制Janus激酶2（JAK2）和FLT3激酶的一系列独特的4-（1H-吡唑-4-基）-嘧啶-2-胺衍生物的设计，合成和结构活性关系。这些筛选级联显示18e是首选化合物，JAK2和FLT3的IC50值分别为0.7和4 nM。此外，18e是一种有效的JAK2抑制剂，其选择性分别比JAK1和JAK3高37倍和56倍，并且相对于其他100种代表性激酶具有出色的选择性。在一系列基于细胞因子刺激的细胞的测定中，18e表现出比其他JAK亚型更高的JAK2选择性。口服60 mg / kg的18e可显着抑制肿瘤生长，在MV4-11和SET-2异种移植模型中，肿瘤生长抑制率分别为93％和85％。