6-(2,6-dimethyl-4-(7-methyl-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)phenoxy)-N-hydroxyhexanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: 6-(2,6-dimethyl-4-(7-methyl-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)phenoxy)-N-hydroxyhexanamide
• 英文别名: 6-[2,6-dimethyl-4-(11-methyl-3-oxo-8-thia-4,6,11-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),5-trien-5-yl)phenoxy]-N-hydroxyhexanamide
• 化学式: C₂₄H₃₀N₄O₄S
• 分子量: 470.593
• InChiKey: BBFKONWWIAFKEJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-溴己酸甲酯 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 氯甲酸乙酯 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 73.08h， 生成 6-(2,6-dimethyl-4-(7-methyl-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)phenoxy)-N-hydroxyhexanamide
  参考文献：
  名称：

  发现基于Thieno [2,3-d]嘧啶的异羟肟酸衍生物为含溴结构域的蛋白4 /组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂，可导致大肠癌细胞自噬。

  摘要：

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）都是癌症和其他慢性疾病中有吸引力的表观遗传学靶标。基于整合的基于片段的药物设计，合成以及体外和体内评估，发现了一系列新型的基于噻吩并[2,3 - d ]嘧啶的异羟肟酸衍生物，作为选择性的BRD4-HDAC双重抑制剂。化合物17c是BRD4和HDAC的最有效抑制剂，其IC 50值在纳摩尔水平以及c-Myc的表达水平，并增加组蛋白H3的乙酰化。而且17c通过诱导自噬细胞死亡，对大肠癌（CRC）细胞的增殖具有抑制作用。它还在大鼠中具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度为40.5％。在HCT-116异种移植体内模型中，17c通过诱导自噬细胞死亡并抑制IL6-JAK-STAT信号通路，对肿瘤的生长表现出有效的抑制作用。我们的结果表明，BRD4-HDAC双重抑制可能是CRC的一种有吸引力的治疗策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b02178