4-(1-{2-[(3S)-1-(cyclopropylmethyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-6-oxopiperidynyl]ethyl}-3-azetidinyl)-1-piperazinecarboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 4-(1-{2-[(3S)-1-(cyclopropylmethyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-6-oxopiperidynyl]ethyl}-3-azetidinyl)-1-piperazinecarboxamide
• 英文别名: 5(S)-5-(2-[3-(4-Carbamoylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]ethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-5-(3,4-dichlorophenyl)-2-piperidone；4-[1-[2-[(3S)-1-(cyclopropylmethyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-6-oxopiperidin-3-yl]ethyl]azetidin-3-yl]piperazine-1-carboxamide
• 化学式: C₂₅H₃₅Cl₂N₅O₂
• 分子量: 508.491
• InChiKey: BGDPOOZYXVGESF-RUZDIDTESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  73.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  三甲基硅基异氰酸酯 、 (5S)-1-(cyclopropylmethyl)-5-(3,4-dichlorophenyl)-5-{2-[3-(1-piperazinyl)-1-azetidinyl]ethyl}-2-piperidone 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 4-(1-{2-[(3S)-1-(cyclopropylmethyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-6-oxopiperidynyl]ethyl}-3-azetidinyl)-1-piperazinecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  (Azetidin-1-ylalkyl) lactams as tachykinin antagonists

  摘要：

  本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R为C.sub.3 -C.sub.7环烷基、芳基或C.sub.1 -C.sub.6烷基，所述的C.sub.1 -C.sub.6烷基可选择地被氟、COOH、--COO(C.sub.1 -C.sub.4烷基)、C.sub.3 -C.sub.7环烷基、亚金刚烷基、芳基或het.sup.1取代，所述的C.sub.3 -C.sub.7环烷基可选择地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自C.sub.1 -C.sub.4烷基、C.sub.3 -C.sub.7环烷基、C.sub.1 -C.sub.4烷氧基、羟基、氟基、氟(C.sub.1 -C.sub.4)烷基和氟(C.sub.1 -C.sub.4)烷氧基；R.sub.1为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或吲哚基，每个可选择地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自C.sub.1 -C.sub.4烷基、C.sub.1 -C.sub.4烷氧基、卤素和三氟甲基；R.sup.2为--CO.sub.2 H、--CONR.sup.3 R.sup.4、--CONR.sup.5 (C.sub.3 -C.sub.7环烷基)、--NR.sup.5 (C.sub.2 -C.sub.5烷酰基)、--NR.sup.3 R.sup.4、--NR.sup.5 CONR.sup.5 R.sup.6、(C.sub.3 -C.sub.7环烷基-C.sub.1 -C.sub.4烷基)R.sup.5 N--、--NR.sup.5 COCF.sub.3、--NR.sup.5 SO.sub.2 CF.sub.3、--NR.sup.5 (SO.sub.2 C.sub.1 -C.sub.4烷基)、--NR.sup.5 SO.sub.2 NR.sup.5 R.sup.6、--NR.sup.5 (SO.sub.2芳基)、--N(芳基)(SO.sub.2 C.sub.1 -C.sub.4烷基)、--OR.sup.5、--O(C.sub.3 -C.sub.7环烷基)、--SO.sub.2 NR.sup.5 R.sup.6、het.sup.3或以下列式的一组：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)；X为C.sub.1 -C.sub.4亚烷基；X.sup.1为直链或C.sub.1 -C.sub.6亚烷基；X.sup.2为直链、CO、SO.sub.2或NR.sup.5 CO；m为0、1或2；以及用于制备含有这些衍生物的组合物的中间体及其作为速激肽抗肽的用途。

  公开号：

  US05968923A1

文献信息

• Structure−Activity Relationships of 1-Alkyl-5-(3,4-dichlorophenyl)- 5-{2-[(3-substituted)-1-azetidinyl]ethyl}-2-piperidones. 1. Selective Antagonists of the Neurokinin-2 Receptor
  作者：A. Roderick MacKenzie、Allan P. Marchington、Donald S. Middleton、Sandra D. Newman、Barry C. Jones

  DOI：10.1021/jm0209331

  日期：2002.11.1

  The design, synthesis, and pharmacological evaluation of a novel class of neurokinin-2 (NK2) antagonists 1-alkyl-5-(3,4-dichlorophenyl)-5-[2-[(3-substituted)-1-azetidinyl]ethyl]-2-piperidones (5-44) are described. These compounds are formally derived from 2 by incorporating the metabolically vulnerable N-methylamide function into a more stable six-membered ring lactam 4, resulting in increased stability

  一类新型神经激肽2（NK2）拮抗剂1-烷基-5-（3,4-二氯苯基）-5- [2-[（3-取代）-1-氮杂环丁烷基]拮抗剂的设计，合成和药理学评估描述了乙基] -2-哌啶酮（5-44）。这些化合物通过将易代谢的N-甲基酰胺功能并入更稳定的六元环内酰胺4中而正式从2衍生而来，从而相对于2（T1 / 2（HLM） 30分钟vs <10分钟2）。通过用简单的3-取代的氮杂环丁烷取代4中发现的4,4-二取代的哌啶官能团，进一步优化了该系列。该系列以1-苄基-5-（3,4-二氯苯基）-5- [2- [3-（4-吗啉基）-1-氮杂环丁烷基]乙基] -2-哌啶酮5为例 相对于4种药物，发现其在兔肺动脉（RPA）分析中对NK2受体具有出色的功能效能（pA2 = 9.3），并具有更高的体外代谢稳定性（T1 / 2（HLM）= 70分钟）。代谢途径鉴定研究结果表明，在这种相对亲脂的铅中，N-苄基氧化是主要途径（log
• (Azetidin-1-ylalkyl) lactams as tachykinin antagonists
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US05968923A1

  公开（公告）日：1999-10-19

  The present invention provides compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R is C.sub.3 -C.sub.7 cycloalkyl, aryl or C.sub.1 -C.sub.6 alkyl, said C.sub.1 -C.sub.6 alkyl, said C.sub.1 -C.sub.6 alkyl being optionally substituted by fluoro, COOH, --COO(C.sub.1 -C.sub.4 alkyl), C.sub.3 -C.sub.7 cycloalkyl, adamantyl, aryl or het.sup.1, and said C.sub.3 -C.sub.7 cycloalkyl being optionally substituted by 1 or 2 substituents each independently selected from C.sub.1 -C.sub.4 alkyl, C.sub.3 -C.sub.7 cycloalkyl, C.sub.1 -C.sub.4 alkoxy, hydroxy, fluoro, fluoro (C.sub.1 -C.sub.4) alkyl and fluoro (C.sub.1 -C.sub.4) Alkoxy; R.sub.1 is phenyl, naphthyl, thienyl, benzothienyl or indolyl, each optionally substituted by 1 or 2 substituents each independently selected from C.sub.1 -C.sub.4 alkyl, C.sub.1 -C.sub.4 alkoxy, halo and trifluormethyl; R.sup.2 is --CO.sub.2 H, --CONR.sup.3 R.sup.4, --CONR.sup.5 (C.sub.3 -C.sub.7 cycloalkyl), --NR.sup.5 (C.sub.2 -C.sub.5 alkanoyl), --NR.sup.3 R.sup.4, --NR.sup.5 CONR.sup.5 R.sup.6, (C.sub.3 -C.sub.7 cycloalkyl-C.sub.1 -C.sub.4 alkyl)R.sup.5 N--, --NR.sup.5 COCF.sub.3, --NR.sup.5 SO.sub.2 CF.sub.3, --NR.sup.5 (SO.sub.2 C.sub.1 -C.sub.4 alkyl), --NR.sup.5 SO.sub.2 NR.sup.5 R.sup.6, --NR.sup.5 (SO.sub.2 aryl), --N(aryl) (SO.sub.2 C.sub.1 -C.sub.4 alkyl), --OR.sup.5, --O(C.sub.3 -C.sub.7 cycloalkyl), --SO.sub.2 NR.sup.5 R.sup.6, het.sup.3 or a group of formulas: (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) or (h); X is C.sub.1 -C.sub.4 alkylene; X.sup.1 is a direct link or C.sub.1 -C.sub.6 alkylene; X.sup.2 is a direct link, CO, SO.sub.2, or NR.sup.5 CO; and m is 0, 1 or 2; together with intermediates used in the preparation of compositions containing and the use as tachykinin angatonists of such derivatives. ##STR1##

  本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R为C.sub.3 -C.sub.7环烷基、芳基或C.sub.1 -C.sub.6烷基，所述的C.sub.1 -C.sub.6烷基可选择地被氟、COOH、--COO(C.sub.1 -C.sub.4烷基)、C.sub.3 -C.sub.7环烷基、亚金刚烷基、芳基或het.sup.1取代，所述的C.sub.3 -C.sub.7环烷基可选择地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自C.sub.1 -C.sub.4烷基、C.sub.3 -C.sub.7环烷基、C.sub.1 -C.sub.4烷氧基、羟基、氟基、氟(C.sub.1 -C.sub.4)烷基和氟(C.sub.1 -C.sub.4)烷氧基；R.sub.1为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或吲哚基，每个可选择地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自C.sub.1 -C.sub.4烷基、C.sub.1 -C.sub.4烷氧基、卤素和三氟甲基；R.sup.2为--CO.sub.2 H、--CONR.sup.3 R.sup.4、--CONR.sup.5 (C.sub.3 -C.sub.7环烷基)、--NR.sup.5 (C.sub.2 -C.sub.5烷酰基)、--NR.sup.3 R.sup.4、--NR.sup.5 CONR.sup.5 R.sup.6、(C.sub.3 -C.sub.7环烷基-C.sub.1 -C.sub.4烷基)R.sup.5 N--、--NR.sup.5 COCF.sub.3、--NR.sup.5 SO.sub.2 CF.sub.3、--NR.sup.5 (SO.sub.2 C.sub.1 -C.sub.4烷基)、--NR.sup.5 SO.sub.2 NR.sup.5 R.sup.6、--NR.sup.5 (SO.sub.2芳基)、--N(芳基)(SO.sub.2 C.sub.1 -C.sub.4烷基)、--OR.sup.5、--O(C.sub.3 -C.sub.7环烷基)、--SO.sub.2 NR.sup.5 R.sup.6、het.sup.3或以下列式的一组：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)；X为C.sub.1 -C.sub.4亚烷基；X.sup.1为直链或C.sub.1 -C.sub.6亚烷基；X.sup.2为直链、CO、SO.sub.2或NR.sup.5 CO；m为0、1或2；以及用于制备含有这些衍生物的组合物的中间体及其作为速激肽抗肽的用途。