ethyl 3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑四嗪类
• 英文名称: ethyl 3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate
• 英文别名: ethyl 3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxylate；ethyl 3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate
• 化学式: C₈H₉N₅O₃
• 分子量: 223.191
• InChiKey: MEGAXIXWEFNDMQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  89.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate 在 ammonium hydroxide 、 copper(II) sulfate 作用下， 反应 6.0h， 以92%的产率得到替莫唑胺
  参考文献：
  名称：

  一种替莫唑胺的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种替莫唑胺的制备方法，包括：N‑甲基脲与甲酰化试剂进行甲酰化反应，得到N‑甲基‑N’‑甲酰基脲，使其与2‑氨基‑2‑氰基乙酸乙酯在酸和溶剂体系中进行环化反应，得到1‑(甲基氨基甲酰基)‑5‑氨基咪唑‑4‑甲酸乙酯；再使其进行重氮化作用和环化的协同反应，得到3,4‑二氢‑3‑甲基‑4‑氧代咪唑并[5,1‑d]‑1,2,3,5‑四嗪‑8‑甲酸乙酯，进而与酰胺化试剂的溶液在催化剂的条件下进行酰胺化反应，得到替莫唑胺；该方法能够在较温和的反应条件下获得理想的收率和纯度，减少了副反应的发生，后处理较简单，同时所采用试剂原料更价廉易得、安全、环保，适于工业化大规模生产。

  公开号：

  CN111233871B
• 作为产物：
  描述：

  替莫唑胺 在 氯化亚砜 、 硫酸 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 sodium nitrite 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 生成 ethyl 3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  咪唑四嗪的可调稳定性导致胶质母细胞瘤的有效化合物。

  摘要：

  即使在个性化医学和免疫疗法的时代，替莫唑胺（TMZ），一种小分子DNA烷基化剂，仍然是胶质母细胞瘤（GBM）的护理标准。TMZ具有异常的作用方式，可通过体内水解自发转化为其活性成分。尽管TMZ已获得FDA批准长达20年之久，但对于肿瘤表达抗性酶MGMT并通过骨髓抑制引起全身毒性的患者，TMZ几乎没有益处。TMZ于1984年首次合成，但由于TMZ的化学敏感性，无法获得某些关键衍生物，这排除了对咪唑四嗪结构与生物活性之间联系的广泛探索。在这里，我们试图辨别咪唑并四嗪的水解稳定性和抗癌活性之间的关系，目的是确定前药激活的最佳时机，并通过增加血脑屏障的渗透性来开发具有增强功效的合适化合物。这项工作需要开发新的合成方法，以便在咪唑并四嗪的C8位上获得以前未开发的功能（例如脂族，酮，卤素和芳基）。通过合成和评估一系列具有一定范围水稳定性（0.5至40 h）的化合物，我们基于C8取代基的Hammett常

  DOI：

  10.1021/acschembio.8b00864

文献信息

• Synthesis of temozolomide esters as potent anticancer pro-drugs for topical and transdermal applications in treatments of cancers
  申请人：Wang Yongfeng

  公开号：US20060047117A1

  公开（公告）日：2006-03-02

  This invention relates to the use of temozolomide esters (4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxylate esters) Formula 1 as potent anticancer pro-drugs for treatment of cancers by topical and transdermal applications, and to a novel process for synthesis of temozolomide esters by a direct esterification of temozolomide acid (3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxylic acid) with a halogeno-aliphatic compound in presence of a base, or with an alcohol in presence of a dehydrate agent.

  该发明涉及使用替莫唑胺酯（4-二氢-3-甲基-4-氧基咪唑[5,1-d]-1,2,3,5-四唑-8-羧酸酯）化合物（式1）作为有效的抗癌前药，用于局部和经皮应用治疗癌症，并涉及一种新型合成替莫唑胺酯的方法，即通过直接酯化替莫唑胺酸（3,4-二氢-3-甲基-4-氧基咪唑[5,1-d]-1,2,3,5-四唑-8-羧酸）与卤代脂肪化合物在碱的存在下，或与醇在脱水剂存在下进行酯化。
• [EN] TEMOZOLOMIDE ANALOGS AND METHODS OF USE<br/>[FR] ANALOGUES DE TÉMOZOLOMIDE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ST JOHNS CANCER INST

  公开号：WO2022026756A1

  公开（公告）日：2022-02-03

  Disclosed herein are compounds and methods for treating cancer, such as glioblastomas.

  本文揭示了用于治疗癌症（如胶质母细胞瘤）的化合物和方法。
• Tunable Stability of Imidazotetrazines Leads to a Potent Compound for Glioblastoma
  作者：Riley L. Svec、Lucia Furiassi、Christine G. Skibinski、Timothy M. Fan、Gregory J. Riggins、Paul J. Hergenrother

  DOI：10.1021/acschembio.8b00864

  日期：2018.11.16

  (such as aliphatic, ketone, halogen, and aryl groups) at the C8 position of imidazotetrazines. Through synthesis and evaluation of a suite of compounds with a range of aqueous stabilities (from 0.5 to 40 h), we derive a predictive model for imidazotetrazine hydrolytic stability based on the Hammett constant of the C8 substituent. Promising compounds were identified that possess activity against a panel

  即使在个性化医学和免疫疗法的时代，替莫唑胺（TMZ），一种小分子DNA烷基化剂，仍然是胶质母细胞瘤（GBM）的护理标准。TMZ具有异常的作用方式，可通过体内水解自发转化为其活性成分。尽管TMZ已获得FDA批准长达20年之久，但对于肿瘤表达抗性酶MGMT并通过骨髓抑制引起全身毒性的患者，TMZ几乎没有益处。TMZ于1984年首次合成，但由于TMZ的化学敏感性，无法获得某些关键衍生物，这排除了对咪唑四嗪结构与生物活性之间联系的广泛探索。在这里，我们试图辨别咪唑并四嗪的水解稳定性和抗癌活性之间的关系，目的是确定前药激活的最佳时机，并通过增加血脑屏障的渗透性来开发具有增强功效的合适化合物。这项工作需要开发新的合成方法，以便在咪唑并四嗪的C8位上获得以前未开发的功能（例如脂族，酮，卤素和芳基）。通过合成和评估一系列具有一定范围水稳定性（0.5至40 h）的化合物，我们基于C8取代基的Hammett常
• Pharmaceutical Composition Comprising Temozolomide Ester
  申请人：Wang Yongfeng

  公开号：US20080044457A1

  公开（公告）日：2008-02-21

  The present invention discloses general formula I of Temozolomide-8-carboxylate compounds, the process for preparation, pharmaceutical compositions comprising the compounds and the use of the compounds and pharmaceutical compositions for the manufacture of an antitumor medicament. The said pharmaceutical composition comprises one or more general formula I Temozolomide-8-carboxylate compounds as active ingredient, together with conventional pharmaceutical carriers. The composition also comprises one or more pharmaceutically acceptable acidic material, optionally second or tertiary alcohol or ester or ether derivatives thereof. The said pharmaceutical composition can be made into various common formulations, particularly oral formulations as well as topically transdermal patches. The present invention also discloses the application of the compounds and the compositions to treat tumor.

  本发明公开了特莫唑酰胺-8-羧酸酯化合物的通用式I，其制备过程，包含该化合物的制药组合物以及用于制造抗肿瘤药物的化合物和制药组合物的用途。所述制药组合物包括一种或多种通用式I特莫唑酰胺-8-羧酸酯化合物作为活性成分，以及常规的制药载体。该组合物还包括一种或多种药学上可接受的酸性物质，可选的第二或第三醇或酯或醚衍生物。该制药组合物可以制成各种常见的配方，特别是口服制剂以及局部透皮贴片。本发明还公开了该化合物和组合物用于治疗肿瘤的应用。
• Antitumor Imidazotetrazines. 35. New Synthetic Routes to the Antitumor Drug Temozolomide
  作者：Yongfeng Wang、Malcolm F. G. Stevens、Tze-ming Chan、Donald DiBenedetto、Zhe-xing Ding、Dinesh Gala、Donald Hou、Max Kugelman、William Leong、Shen-chun Kuo、Janet L. Mas、Doris P. Schumacher、Bruce P. Shutts、Lyman Smith、Zheng-Yun J. Zhan、William T. Thomson

  DOI：10.1021/jo970802l

  日期：1997.10.1

  Three new pathways to the antitumor drug temozolomide (4) have been explored via intermediates 3, 6, and 7. The key intermediate 5-amino-1-(N-methylcarbamoyl)imidazole-4-carboxamide (6) has been successfully converted to 4 in 45% yield by employing sodium nitrite in aqueous tartaric acid at 0-5 degrees C, Compound 6 is prepared from nitrophenyl carbamate 14a and methylamine or directly from 5-aminoimidazole-4-carboxamide (13) and either methyl isocyanate or N-methylcarbamoyl chloride. Temozolomide (4) is also prepared from 8-cyano-3-methylimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one (7) by hydrolysis to the hydrochloride salt of 4 in 10 M hydrochloric acid. Compound 7 is prepared from either 5-diazoimidazole-4-carbonitrile (28) and methyl isocyanate or by diazotization of 5-amino-1-(N-methylcarbamoyl)imidazole-4-carbonitrile (25). Attempts to cyclize 5-(3-methyltriazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (3) with phosgene or phosgene equivalents were unsuccessful: only 2-azahypoxanthine (11) was isolated.