二甲基-1,2,4,5-四嗪 | 1558-23-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四嗪
• 中文名称: 二甲基-1,2,4,5-四嗪
• 英文名称: 3,6-dimethyl-1,2,4,5-tetrazine
• 英文别名: 3,6-dimethyl-s-tetrazine；1,2,4,5-Tetrazine, 3,6-dimethyl-
• CAS: 1558-23-2
• 化学式: C₄H₆N₄
• 分子量: 110.118
• InChiKey: DGLYTMLIGRQDPE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  74 °C (sublm)
• 沸点：
  262.1±23.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.160±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  8
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  51.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险性描述：
  H315,H319
• 储存条件：
  温度在0-10°C之间；请避免加热。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二甲基-1,2,4,5-四嗪 在 水 、 三乙基膦 作用下， 以 氘代四氢呋喃 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 1,4-Dihydro-3,6-dimethyl-1,2,4,5-tetrazin
  参考文献：
  名称：

  川tr嗪有助于降低膦的水量：在Mitsunobu反应中的应用

  摘要：

  3,6-二取代-1,2,4,5-四嗪与水和PEt 3的反应形成相应的1,4-二氢四嗪和OPEt 3。因此，作为化学计量还原剂的PEt 3还原水，并且所得的两个还原当量用于使四嗪双重氢化。通过密度泛函计算评估了缺电子的四嗪与富电子的PR 3之间的各种可能的初始相互作用，包括电荷转移络合物，结果表明，所有这些能量使得它们在平衡状态下无法光谱检测到，但是其中之一是然而，建议将其作为观察到的氧化还原反应的中间体。这与Mitsunobu反应的关系，Mitsunobu反应吸收了讨论了在醇和羧酸向酯的转化过程中放出的水的各种成分，并希望在醇碳上进行转化。这样就可以进行修饰的Mitsunobu反应，用四嗪代替EtO 2 CN = NCO 2 Et（DEAD），其优点是二氢四嗪可以通过用O 2氧化而再循环为四嗪，而氢化DEAD则不可能。对于这种四嗪版本，无法检测到类似甜菜碱的中间体，但是其质子化形式具有特征，包括X射线结构和NMR光谱。

  DOI：

  10.1002/chem.201600913
• 作为产物：
  描述：

  乙腈 在 zinc trifluoromethanesulfonate 、 肼 、 sodium nitrite 、 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 16.5h， 以5%的产率得到二甲基-1,2,4,5-四嗪
  参考文献：
  名称：

  通过溶剂氢键实现 1,2,4,5-四嗪的选择性 N1/N4 1,4-环加成

  摘要：

  描述了一种前所未有的 1,2,4,5-四嗪的 1,4-环加成（vs 3,6-环加成），其中预制或原位生成的芳基共轭烯胺由六氟异丙醇 (HFIP) 的溶剂氢键促进，即在温和的反应条件（0.1 M HFIP，25 °C，12 小时）下进行。该反应构成了 1,2,4,5-四嗪的两个氮原子 (N1/N4) 之间的正式 [4 + 2] 环加成，然后是腈的正式逆 [4 + 2] 环加成损失和芳构化生成 1,2,4-三嗪衍生物。影响反应模式显着变化的因素，反应参数的优化，通过醛和酮原位生成烯胺实现的范围和简化，3,6-双（硫甲基）-1,2的反应范围,4,5-四嗪, 参与调查 1,2, 详细介绍了 4,5-四嗪以及对该反应的关键机理见解。鉴于其简单性和呼吸性，该研究建立了一种新方法，可在温和条件下从容易获得的起始材料中简单有效地一步合成 1,2,4-三嗪。尽管替代质子溶剂（例如，MeOH 与 HFIP）提供了传统

  DOI：

  10.1021/jacs.0c09775
• 作为试剂：
  描述：

  (E)-cyclooct-2-en-1-yl (4-nitrophenyl)carbonate 在 二甲基-1,2,4,5-四嗪 、 甲酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 对硝基苯酚
  参考文献：
  名称：

  [EN] BIO-ORTHOGONAL DRUG ACTIVATION
  [FR] ACTIVATION DE MÉDICAMENT BIO-ORTHOGONALE

  摘要：

  揭示了一种用于给予和激活前药的工具包。该工具包包括一个掩蔽基团，直接或间接地连接到一个触发基团，该触发基团又连接到一种药物，以及一个用于触发基团的激活剂。触发基团包括一个二烯烃，激活剂包括一个二烯，其中二烯烃是一个八元非芳香环烯基团，优选为环辛烯基团，更优选为反式环辛烯基团。触发基团和激活剂经历一个快速的生物正交反应，导致掩蔽基团的释放和药物的激活。

  公开号：

  WO2014081301A1

文献信息

• Tuning Isonitrile/Tetrazine Chemistry for Accelerated Deprotection and Formation of Stable Conjugates
  作者：Minghao Xu、Titas Deb、Julian Tu、Raphael M. Franzini

  DOI：10.1021/acs.joc.9b02522

  日期：2019.12.6

  group promote β-elimination and accelerate deprotection. Second, tetrazines with bulky substituents form stable imine conjugates even with primary isonitriles that are otherwise rapidly hydrolyzed. Third, the elimination step is independent from hydrolysis to the aldehyde and instead can occur directly from the imine intermediate. These findings will allow tuning the structures of tetrazine and isonitrile

  异氰基是生物正交反应的重要功能，因为它会与四嗪快速反应形成稳定的共轭物或从3-异氰丙基中释放出有效载荷。在这里，我们提供了对初始环加成之后的解离步骤的机械见解，并分析了结构修饰如何影响这些过程。这项研究的三个主要成果对于为生物正交应用设计此类研究组具有重要意义。首先，在3-异氰基丙基的C-2处的阴离子稳定取代基促进β-消除并加速脱保护。第二，具有庞大取代基的四嗪即使与伯异腈也能形成稳定的亚胺共轭物，否则它们会迅速水解。第三，消除步骤与水解成醛无关，而是可以直接从亚胺中间体发生。这些发现将允许调整四嗪和异腈反应物的结构，以用于生物正交连接和释放化学。
• Boron Trifluoride-Mediated Cycloaddition of 3-Bromotetrazine and Silyl Enol Ethers: Synthesis of 3-Bromo-pyridazines
  作者：Simon D. Schnell、Jorge A. González、Jan Sklyaruk、Anthony Linden、Karl Gademann

  DOI：10.1021/acs.joc.1c01384

  日期：2021.9.3

  regiocontrol remains difficult. We achieved the Lewis acid-mediated inverse electron demand Diels–Alder reaction between 3-monosubstituted s-tetrazine and silyl enol ethers and obtained functionalized pyridazines. In the case of 1-monosubstituted silyl enol ethers, exclusive regioselectivity was observed. Downstream functionalization of the resulting 3-bromo-pyridazines was demonstrated utilizing several cross-coupling

  哒嗪是药物化学或作物保护剂的重要支架，但选择性制备具有高区域控制的 3-溴哒嗪仍然很困难。我们实现了 3-单取代s-四嗪和甲硅烷基烯醇醚之间的路易斯酸介导的逆电子需求 Diels-Alder 反应，并获得了功能化的哒嗪。在 1-单取代的甲硅烷基烯醇醚的情况下，观察到排他性区域选择性。所得 3-溴-哒嗪的下游功能化利用几种交叉偶联方案来合成 3,4-二取代哒嗪，并能很好地控制取代模式。
• Monochromophoric Design Strategy for Tetrazine-Based Colorful Bioorthogonal Probes with a Single Fluorescent Core Skeleton
  作者：Youngjun Lee、Wansang Cho、June Sung、Eunha Kim、Seung Bum Park

  DOI：10.1021/jacs.7b10433

  日期：2018.1.24

  applicability as bioorthogonal probes was demonstrated with fluorescence bioimaging of innate microtubule and mitochondria using docetaxel-TCO and triphenylphosphonium-TCO in live cells without washing steps. We believe this study could provide new insight for the reliable and generally applicable molecular design strategy to develop bioorthogonal fluorogenic probes having an excellent turn-on ratio

  荧光生物正交探针是活细胞条件下荧光成像的理想选择。通过利用四嗪 (Tz) 作为生物正交反应单元和荧光猝灭剂的双重功能，荧光团-Tz 偶联物 (FLTz) 已被用于通过逆电子需求 Diels-Alder 进行荧光活细胞成像。 iEDDA) 型生物正交反应。然而，大多数 FLTz 策略依赖于供体-受体型能量转移机制，这限制了探针发射波长的红移，而不会降低荧光开启/关闭比。为了解决这个限制，本文提出了一种单色团设计策略，用于制作一系列跨越广泛发射颜色的 FLTz。对于具有最小结构差异的设计策略的系统比较，我们选择了基于吲哚嗪的发射可调谐首尔荧光 (SF) 作为模型荧光团系统。因此，通过诱导茚茚核的 Tz 和 π 共轭系统之间的强电子耦合，我们有效地淬灭了 SF-四嗪共轭物 (SFTzs) 的荧光，并在 iEDDA 与反式反应后实现了 1000 倍以上的荧光增强。环辛烯 (TCO)。重要的是，无论
• A Cleavable C₂-Symmetric <i>trans</i>-Cyclooctene Enables Fast and Complete Bioorthogonal Disassembly of Molecular Probes
  作者：Martin Wilkovitsch、Maximilian Haider、Barbara Sohr、Barbara Herrmann、Jenna Klubnick、Ralph Weissleder、Jonathan C. T. Carlson、Hannes Mikula

  DOI：10.1021/jacs.0c07922

  日期：2020.11.11

  (C2TCO) that exhibits excellent biological stability and can be rapidly and completely cleaved with functionalized alkyl-, aryl-, and H-tetrazines, irrespective of click orientation. By incorporation of C2TCO into fluorescent molecular probes, we demonstrate highly efficient extracellular and intracellular bioorthogonal disassembly via omnidirectional tetrazine-triggered cleavage.

  生物正交化学正在弥合静态化学连接和分子状态的动态生理调控之间的鸿沟，实现驱动多种技术的原位转化。尽管对机理的理解已经成熟，并且新的生物正交键-切割反应已经成熟，但分子 ON/OFF 控制的更广泛目标受到了现有系统无法实现快速（即几秒到几分钟，而不是几小时）和完全（即 >99%）切割的限制。为了获得高保真分子灭活所需的严格性能特征，我们设计并合成了一种新的 C2 对称反式环辛烯接头 （C2TCO），该接头表现出优异的生物稳定性，并且可以被官能化烷基、芳基和 H-四嗪快速完全裂解，而不受点击方向的影响。通过将 C2TCO 掺入荧光分子探针中，我们展示了通过全向 tetrazine 触发的切割实现高效的细胞外和细胞内生物正交分解。
• Click‐to‐Release from <i>trans</i> ‐Cyclooctenes: Mechanistic Insights and Expansion of Scope from Established Carbamate to Remarkable Ether Cleavage
  作者：Ron M. Versteegen、Wolter ten Hoeve、Raffaella Rossin、Mark A. R. de Geus、Henk M. Janssen、Marc S. Robillard

  DOI：10.1002/anie.201800402

  日期：2018.8.13

  leaving group. In contrast to the widely used p‐aminobenzyloxy linker, which affords cleavage of aromatic but not of aliphatic ethers, the aromatic, benzylic, and aliphatic TCO ethers were cleaved as efficiently as the carbamate, carbonate, and esters. Bioorthogonal ether release was demonstrated by the rapid uncaging of TCO‐masked tyrosine in serum, followed by oxidation by tyrosinase. Finally, tyrosine

  与四嗪反应后，可从反式-环辛烯（TCO）进行生物正交裂解的烯丙基氨基甲酸酯。我们在本文中公开了该反应还可以裂解TCO酯，碳酸酯和令人惊奇的醚。机理研究表明，消除主要是由迅速消除的1,4-二氢哒嗪互变异构体的形成决定的，而较少取决于离去基团的性质。与广泛使用的p相反-氨基苄氧基连接基，可裂解芳族醚，但不裂解脂族醚，芳族，苄基和脂族TCO醚的裂解效率与氨基甲酸酯，碳酸酯和酯一样。快速解开血清中TCO掩盖的酪氨酸，然后酪氨酸酶氧化，证明了生物正交醚的释放。最后，酪氨酸解笼用于化学控制无酪氨酸培养基中的细胞生长。

表征谱图