3-[4-(pyrid-3-yl)phenyl]quinuclidin-3-ol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 3-[4-(pyrid-3-yl)phenyl]quinuclidin-3-ol
• 英文别名: 3-(4-Pyridin-3-yl-phenyl)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-ol；3-(4-pyridin-3-ylphenyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol
• 化学式: C₁₈H₂₀N₂O
• 分子量: 280.37
• InChiKey: ZGMLHWFYPPOXHM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  36.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-奎宁环酮 、 3-(4-溴苯基)吡啶 在 仲丁基锂 作用下， 生成 3-[4-(pyrid-3-yl)phenyl]quinuclidin-3-ol
  参考文献：
  名称：

  一系列新的3-联芳基奎宁环烯角鲨烯合酶抑制剂的合成和活性。

  摘要：

  具有3-联芳基取代基的喹核苷是一类新的有效的，口服活性的角鲨烯合酶（SQS）抑制剂。这些刚性结构周围的变化指示出阳离子SQS抑制剂的关键结构要求。因此，暗示了带有3个取代基的喹核苷的体外效价较低，该奎尼啶没有覆盖3-（联苯基-4-基）-3-羟基喹核苷（2）的联苯基团（IC50 = 16 nM，大鼠微粒体SQS）。 3取代基的方向性要求。类似地，3-三联苯类似物6的较低效能（IC50 = 370 nM）表明该取代基的尺寸受到限制。在具有奎宁环和联苯环之间连接基团的化合物中，亲脂性较低的连接基团的耐受性较差（例如，17，CH2CH2，IC50 = 5 nM与19，NHCO，IC50 = 1.2 microM）。用更具极性的吡啶杂环取代2的远端苯环会导致体外效能降低。通常，大鼠体内的良好体内活性仅限于3-羟基类似物，其中3- [4-（吡啶-4-基）苯基]衍生物39（IC50 = 161 nM）显示出最佳的抑制作用（口服给药后）

  DOI：

  10.1021/jm950907l

文献信息

• Heterocyclic derivatives
  申请人：Zeneca Limited

  公开号：US05554613A1

  公开（公告）日：1996-09-10

  Quinuclidine derivatives of formula I, and their pharmaceutically acceptable salts, ##STR1## in which R.sup.1 is hydrogen or hydroxy; R.sup.2 is hydrogen; or R.sup.1 and R.sup.2 are joined together so that CR.sup.1 -CR.sup.2 is a double bond; Ar.sup.1 is a phenylene moiety; Ar.sup.2 is a 6-membered heteroaryl moiety containing one or two nitrogen atoms; and wherein one or both of Ar.sup.1 and Ar.sup.2 may optionally bear one or more substituents such as halogeno, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylamino, di-alkylamino, N-alkylcarbamoyl, di-N,N-alkylcarbamoyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, halogenoalkyl, alkanoylamino, alkylenedioxy, alkanoyl and oxime derivatives thereof and O-alkyl ethers of said oxime derivatives; inhibit squalene synthase and are therefore useful in treating treating diseases and medical conditions where inhibition of squalene synthase is desirable, for example in treating hypercholesterolemia and atherosclerosis. Processes for the preparation of these derivatives and pharmaceutical compositions containing them are also referred to as well as their use in medicine.

  公式I的喹诺啉衍生物及其药用盐，其中R.sup.1是氢或羟基；R.sup.2是氢；或R.sup.1和R.sup.2结合在一起，使得CR.sup.1 -CR.sup.2是一个双键；Ar.sup.1是苯基单元；Ar.sup.2是含有一个或两个氮原子的6元杂环芳基单元；其中Ar.sup.1和Ar.sup.2中的一个或两个可以选择地带有一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、二N,N-烷基氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基硫醚、烷基亚砜基、烷基砜基、卤素烷基、烷酰胺基、烷二氧基、烷酰基及其氧肟衍生物和所述氧肟衍生物的O-烷基醚；抑制角鲨烯合酶，因此在治疗需要抑制角鲨烯合酶的疾病和医疗状况中是有用的，例如在治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化中。还提到了制备这些衍生物的方法和含有它们的药物组合物，以及它们在医学中的应用。
• QUINUCLIDINE DERIVATIVES AS SQUALENE SYNTHETASE INHIBITORS
  申请人：ZENECA LIMITED

  公开号：EP0598093A1

  公开（公告）日：1994-05-25
• US5554613A
  申请人：——

  公开号：US5554613A

  公开（公告）日：1996-09-10
• [EN] QUINUCLIDINE DERIVATIVES AS SQUALENE SYNTHETASE INHIBITORS<br/>[FR] DERIVES DE QUINUCLIDINE UTILES COMME INHIBITEURS DE SQUALENE SYNTHETASE
  申请人：ZENECA LIMITED

  公开号：WO1993024486A1

  公开（公告）日：1993-12-09

  (EN) Quinuclidine derivatives of formula (I), and their pharmaceutically acceptable salts, in which R1 is hydrogen or hydroxy; R2 is hydrogen; or R1 and R2 are joined together so that CR1-CR2 is a double bond; Ar1 is a phenylene moiety; Ar2 is a 6-membered heteroaryl moiety containing one or two nitrogen atoms; and wherein one or both of Ar1 and Ar2 may optionally bear one or more substituents such as halogeno, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylamino, di-alkylamino, N-alkylcarbamoyl, di-N,N-alkylcarbamoyl, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, halogenoalkyl, alkanoylamino, alkylenedioxy, alkanoyl and oxime derivatives thereof and O-alkyl ethers of said oxime derivatives; inhibit squalene synthetase and are therefore useful in treating diseases and medical conditions where inhibition of squalene synthetase is desirable, for exemple in treating hypercholesterolemia and atherosclerosis. Processes for the preparation of these derivatives and pharmaceutical compositions containing them are also referred to as well as their use in medicine.(FR) L'invention concerne des dérivés de quinuclidine de la formule (I), et leurs sels pharmaceutiquement acceptables; formule dans laquelle R1 représente hydrogène ou hydroxy; R2 représente hydrogène; ou R1 et R2 sont réunis de façon à ce que CR1-CR2 forme une double liaison; Ar1 représente une fraction de phényle; Ar2 représente une fraction hétéroaryle hexagonale contenant un ou deux atomes d'azote; et où à la fois l'un des deux Ar1 et Ar2 peuvent éventuellement supporter un ou plusieurs substituants tels que halogéno, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, alkyle, alcényle, alkynyle, alcoxy, alkylamino, di-alkylamino, N-alkylcarbamoyle, di-N,N-alkylcarbamoyle, alcoxycarbonyle, alkylthio, alkylsulphinyle, alkylsulphonyle, halogénoalkyle, alcanoylamino, alkylènedioxy, alcanoyle et les dérivés d'oxime de ceux-ci et des éthers O-alkyle desdits dérivés d'oxime; ces dérivés de quinuclidine inhibent la squalène synthétase et sont par conséquent utiles dans le traitement de maladies et d'états pathologiques où l'inhibition de la squalène synthétase est souhaitable, par exemple dans le traitement de l'hypercholestérolémie et de l'athérosclérose. L'invention concerne également des procédés de préparation de ces dérivés et les compositions pharmaceutiques les contenant ainsi que leur utilisation en médecine.
• Synthesis and Activity of a Novel Series of 3-Biarylquinuclidine Squalene Synthase Inhibitors
  作者：George R. Brown、David S. Clarke、Alan J. Foubister、Susan Freeman、Peter J. Harrison、Michael C. Johnson、Keith B. Mallion、John McCormick、Fergus McTaggart、Alan C. Reid、Graham J. Smith、Melvyn J. Taylor

  DOI：10.1021/jm950907l

  日期：1996.1.1

  Quinuclidines with a 3-biaryl substituent are a new class of potent, orally active squalene synthase (SQS) inhibitors. Variants around these rigid structures indicate key structural requirements for cationic SQS inhibitors. Thus the lower in vitro potency found for quinuclidines bearing 3-substituents, which did not overlay the biphenyl group of 3-(biphenyl-4-yl)-3-hydroxyquinuclidine (2) (IC50 = 16

  具有3-联芳基取代基的喹核苷是一类新的有效的，口服活性的角鲨烯合酶（SQS）抑制剂。这些刚性结构周围的变化指示出阳离子SQS抑制剂的关键结构要求。因此，暗示了带有3个取代基的喹核苷的体外效价较低，该奎尼啶没有覆盖3-（联苯基-4-基）-3-羟基喹核苷（2）的联苯基团（IC50 = 16 nM，大鼠微粒体SQS）。 3取代基的方向性要求。类似地，3-三联苯类似物6的较低效能（IC50 = 370 nM）表明该取代基的尺寸受到限制。在具有奎宁环和联苯环之间连接基团的化合物中，亲脂性较低的连接基团的耐受性较差（例如，17，CH2CH2，IC50 = 5 nM与19，NHCO，IC50 = 1.2 microM）。用更具极性的吡啶杂环取代2的远端苯环会导致体外效能降低。通常，大鼠体内的良好体内活性仅限于3-羟基类似物，其中3- [4-（吡啶-4-基）苯基]衍生物39（IC50 = 161 nM）显示出最佳的抑制作用（口服给药后）