tert-butyl 4-((5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate | 954221-10-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: tert-butyl 4-((5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: Tert-butyl 4-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylate
• CAS: 954221-10-4
• 化学式: C₁₄H₂₀BrClN₄O₂
• 分子量: 391.695
• InChiKey: RILQVYSAMZUJIU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  22.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  67.35
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-((5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 63.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  A structure-guided optimization of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones as selective inhibitors of EGFRL858R/T790M mutant with improved pharmacokinetic properties

  摘要：

  Structural optimization of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones was conducted to yield a series of new selective EGFR(T790M) inhibitors with improved pharmacokinetic properties. One of the most promising compound 9s potently suppressed EGFR(L858R/T790M) kinase and inhibited the proliferation of H1975 cells with IC50 values of 2.0 nM and 40 nM, respectively. The compound dose-dependently induced reduction of the phosphorylation of EGFR and downstream activation of ERIC in NCI-H1975 cells. It also exhibited moderate plasma exposure after oral administration and an oral bioavailability value of 16%. Compound 9s may serve as a promising lead compound for further drug discovery overcoming the acquired resistance of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. (C) 2016 Published by Elsevier Masson SAS.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.12.006
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2,4-二氯嘧啶 、 1-Boc-4-氨基哌啶 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 tert-butyl 4-((5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  通过分子内氢键的假环化能够发现吡啶取代的嘧啶作为新的 Mer 激酶抑制剂

  摘要：

  Mer 受体酪氨酸激酶的异常激活或过度表达与许多人类癌症的存活信号传导和化学抗性有关。因此，Mer 是一种很有前途的新型癌症治疗靶点。开发并验证了一种使用伪环置换策略的基于结构的药物设计方法，以发现新的吡啶嘧啶类似物家族作为有效的 Mer 抑制剂。通过 SAR 研究，基于对其他激酶的高选择性和良好的药代动力学特性，10 ( UNC2250 ) 被确定为进一步研究的先导化合物。当应用于活细胞时，10抑制内源性 Mer 的稳态磷酸化，IC 509.8 nM 并阻止配体刺激的嵌合 EGFR-Mer 蛋白激活。用10治疗还导致横纹肌样和非小细胞肺癌肿瘤细胞的集落形成潜力降低，从而显示出功能性抗肿瘤活性。结果为进一步研究该化合物在癌症患者中的治疗应用提供了依据。

  DOI：

  10.1021/jm401387j

文献信息

• 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
  申请人：浙江大学

  公开号：CN106588885B

  公开（公告）日：2019-03-19

  本发明提供一种2‑取代芳环‑嘧啶类衍生物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明以通过基于结构的虚拟筛选得到的N‑取代吡啶‑2‑氨基嘧啶为先导化合物，设计并合成了一系列全新的小分子Chk1抑制剂，并对该类化合物进行了分子水平的Chk1激酶抑制活性测试。本发明通过实验证实，所述化合物是一种抗癌作用强，具有Chk1激酶抑制活性，是有前景的Chk1抑制剂，可应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中，所述的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的应用，为癌症治疗提供了新的药物。本发明所提供的2‑取代芳环‑嘧啶类衍生物具有通式Ⅰ结构：
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Orally Bioavailable CHK1 Inhibitors Active against Acute Myeloid Leukemia
  作者：Tingting Jin、Peipei Wang、Xiubing Long、Kailong Jiang、Pinrao Song、Wenbiao Wu、Gaoya Xu、Yubo Zhou、Jia Li、Tao Liu

  DOI：10.1002/cmdc.202000882

  日期：2021.5.6

  Checkpoint kinase 1 (CHK1) is a central component in DNA damage response and has emerged as a target for antitumor therapeutics. Herein, we describe the design, synthesis, and biological evaluation of a novel series of potent diaminopyrimidine CHK1 inhibitors. The compounds exhibited moderate to potent CHK1 inhibition and could suppress the proliferation of malignant hematological cell lines. The optimized

  检查点激酶 1 (CHK1) 是 DNA 损伤反应的核心成分，已成为抗肿瘤治疗的靶点。在此，我们描述了一系列新型强效二氨基嘧啶 CHK1 抑制剂的设计、合成和生物学评价。这些化合物表现出中度至强效的 CHK1 抑制作用，并能抑制恶性血液细胞系的增殖。优化后的化合物13的CHK1 IC 50值为7.73±0.74 nM，MV-4-11细胞对其敏感（IC 50 =0.035±0.007 μM）。此外，化合物13在体外小鼠肝微粒体中的代谢稳定，并在体内显示出中等的口服生物利用度. 此外，用化合物13处理 MV-4-11 细胞2 小时导致对丝氨酸 296 上 CHK1 自磷酸化的强烈抑制。基于这些生化结果，我们认为化合物13是一种有前途的 CHK1 抑制剂和潜在的抗癌治疗剂。
• Design and Synthesis of <scp>5‐Aryl</scp> ‐substituted Phenylpyrimidine‐2,4‐diamine Derivatives as Novel Mer and Tyro3 Kinase Inhibitors
  作者：Yeonji Kim、Kyung Won Lee、Hyesu Yeom、Miok Kim、Yeon Kyung Lee、Joo‐Youn Lee、Jong Yeon Hwang、Youngki Min、Do Hyun Ryu、Chang Hoon Lee、Sung Yun Cho

  DOI：10.1002/bkcs.12167

  日期：2021.2

  5‐Aryl‐substituted (piperdin‐4‐yl)pyrimidine‐2,4‐diamine derivatives were synthesized and their inhibitory activities were evaluated against TAM kinase (Tyro3, Axl, Mer), respectively. Detailed SAR studies on the fifth position of pyrimidine could lead to the discovery of potent and selective TAM kinase inhibitor. Compounds 6f, 7b, and 7f exhibited potent inhibitory activity and excellent selectivity

  合成了5-芳基取代的（哌啶-4-基）嘧啶-2,4-二胺衍生物，并分别评估了它们对TAM激酶（Tyro3，Axl，Mer）的抑制活性。有关嘧啶第五位的详细SAR研究可能会导致发现有效且选择性的TAM激酶抑制剂。化合物6f，7b和7f对Axl，Tyro3和Mer激酶显示出有效的抑制活性和极好的选择性。分子对接研究证实，取代基的微小变化会引起Axl，Tyro3，Mer铰链区Met596、623、674主链羰基和酰胺的剧烈结构变化，并导致6f，7b和7f的结合姿势不同， 分别。通过将嘧啶的苯基取代基作为一类新的TAM激酶抑制剂进行结构修饰，可以确定控制选择性的强烈可能性。
• 2-SUBSTITUTED AROMATIC RING-PYRIMIDINE DERIVATIVE, AND PREPARATION AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Zhejiang University

  公开号：EP3530656A1

  公开（公告）日：2019-08-28

  A 2-substituted aromatic ring-pyrimidine derivative as shown in a general fomula I, and an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof are provided. The present invention designs and synthesizes a series of novel small molecular Chkl inhibitors by using N-substituted pyridin-2-aminopyrimidine obtained through structure-based virtual screening as a lead compound, and carries out Chkl kinase inhibitory activity test. The experiment confirmed that said compounds possess strong anti-cancer effect, Chkl kinase inhibitory activity and are promising Chkl inhibitors. The compounds can be used as new cancer therapeutic drugs, which can be applied to treat solid tumors or hematologic tumors related to proliferative disease of human or animal.

  本发明提供了通式I所示的2-取代芳环嘧啶衍生物及其光学异构体或药学上可接受的盐或溶液。本发明以基于结构虚拟筛选得到的N-取代吡啶-2-氨基嘧啶为先导化合物，设计合成了一系列新型小分子Chkl抑制剂，并进行了Chkl激酶抑制活性试验。实验证实，上述化合物具有很强的抗癌作用和 Chkl 激酶抑制活性，是很有前途的 Chkl 抑制剂。该化合物可作为新型肿瘤治疗药物，用于治疗人或动物的实体瘤或与增殖性疾病相关的血液肿瘤。
• [EN] 2-SUBSTITUTED AROMATIC RING-PYRIMIDINE DERIVATIVE, AND PREPARATION AND APPLICATION THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ DU CYCLE PYRIMIDINE AROMATIQUE À SUBSTITUTION EN POSITION 2, PRÉPARATION ET APPLICATION ASSOCIÉES<br/>[ZH] 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
  申请人：UNIV ZHEJIANG

  公开号：WO2018086547A1

  公开（公告）日：2018-05-17

  提供如下通式I所示的2-取代芳环-嘧啶类衍生物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。以通过基于结构的虚拟筛选得到的N-取代吡啶-2-氨基嘧啶为先导化合物，设计并合成了一系列全新的小分子Chk1抑制剂，并对该类化合物进行了分子水平的Chk1激酶抑制活性测试，证实所述化合物抗癌作用强，具有Chk1激酶抑制活性，是有前景的Chk1抑制剂，可应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物。