(4R,4aS,6R,7S,7aR)-2,4,7-trimethyloctahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-6-ol | 145307-22-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (4R,4aS,6R,7S,7aR)-2,4,7-trimethyloctahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-6-ol
• 英文别名: (-)-(L)-incarvilline；(-)-incarvilline；incarvilline；(4R,4aS,6R,7S,7aR)-2,4,7-trimethyl-1,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[c]pyridin-6-ol
• CAS: 145307-22-8
• 化学式: C₁₁H₂₁NO
• 分子量: 183.294
• InChiKey: MDEHQFAHARLWSP-AJBSGBCOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  23.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  α-Truxillic acid dichloroanhydride 、 (4R,4aS,6R,7S,7aR)-2,4,7-trimethyloctahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-6-ol 在 吡啶 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 12.0h， 以32.7%的产率得到3,3'-didemethoxy-4,4'-didehydroxyincarvillateine
  参考文献：
  名称：

  Incarvillea sinensis 单萜生物碱 Incarvillateine 的结构-镇痛活性研究

  摘要：

  Incarvillateine (1) 是一种带有特征性环丁烷环的新型单萜生物碱，已被发现在福尔马林诱导的小鼠疼痛模型中显示出显着的镇痛活性。为了研究其结构与镇痛活性之间的相关性，特别是为了研究是否需要环丁烷环来表达活性，我们评估了 incarvillateine 的两个结构单元的镇痛活性，例如单萜单元 (incarvilline, 3)以及福尔马林试验中的苯丙素单位（阿魏酸，2），并将这些单位的活性与 incarvillateine 的活性进行比较。此外，为了获得更多关于构效关系的信息，单萜生物碱衍生物，如incarvine C（5，incarvillateine的前体），incarvine A（4，研究了由两种单萜生物碱和一种单萜组成的酯化合物和 3,3'-脱甲氧基-4,4'-脱羟基肉桂碱（6，一种合成的新化合物）。3,3'-脱甲氧基-4,4'-脱羟基肉桂碱的镇痛作用与肉桂碱相同。同时

  DOI：

  10.1055/s-2001-11512
• 作为产物：
  描述：

  (4R,4aS,6S,7S,7aR)-2,4,7-trimethyl-octahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-6-ol 在 sodium hydroxide 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 (4R,4aS,6R,7S,7aR)-2,4,7-trimethyloctahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-6-ol
  参考文献：
  名称：

  (-)-Incarvilline、(+)-Incarvine C 和 (-)-Incarvillateine 的全合成

  摘要：

  与天然对映体相对应的新单萜生物碱 (-)-incarvilline、(+)-incarvine C 和 (-)-incarvillateine 的首次全合成已经完成。这些天然产物的合成策略利用 6-epi-incarvilline 作为常见的前体，通过三组分偶联反应使用 (4S)-4-siloxy-2-cyclopenten-1-one 组装以构建适当的三取代的环戊酮，然后通过还原性 Heck 型反应闭环到顺式-全氢-2-吡啶骨架。此外，还研究了固态肉桂酸衍生物的拓扑化学控制 [2 + 2] 光二聚化，用于立体定向构建 1,2,3,4-四取代环丁烷环，作为获取 (-)-incarvillateine 的一种手段。

  DOI：

  10.1021/ja0401702

文献信息

• Total Synthesis of (−)-Incarvilline, (+)-Incarvine C, and (−)-Incarvillateine
  作者：Masaya Ichikawa、Masaki Takahashi、Sakae Aoyagi、Chihiro Kibayashi

  DOI：10.1021/ja0401702

  日期：2004.12.1

  The first total syntheses of new monoterpene alkaloids (-)-incarvilline, (+)-incarvine C, and (-)-incarvillateine, corresponding to the natural enantiomers, have been accomplished. The strategy for the synthesis of these natural products utilized 6-epi-incarvilline as a common precursor, which was assembled by a three-component coupling reaction using (4S)-4-siloxy-2-cyclopenten-1-one to construct

  与天然对映体相对应的新单萜生物碱 (-)-incarvilline、(+)-incarvine C 和 (-)-incarvillateine 的首次全合成已经完成。这些天然产物的合成策略利用 6-epi-incarvilline 作为常见的前体，通过三组分偶联反应使用 (4S)-4-siloxy-2-cyclopenten-1-one 组装以构建适当的三取代的环戊酮，然后通过还原性 Heck 型反应闭环到顺式-全氢-2-吡啶骨架。此外，还研究了固态肉桂酸衍生物的拓扑化学控制 [2 + 2] 光二聚化，用于立体定向构建 1,2,3,4-四取代环丁烷环，作为获取 (-)-incarvillateine 的一种手段。
• Gram Scale Syntheses of (−)-Incarvillateine and Its Analogs. Discovery of Potent Analgesics for Neuropathic Pain
  作者：Bin Huang、Fengying Zhang、Gang Yu、Yan Song、Xintong Wang、Meiliang Wang、Zehui Gong、Ruibin Su、Yanxing Jia

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00132

  日期：2016.4.28

  which has been used to treat rheumatism and relieve pain in traditional Chinese medicine. We have developed a concise and general synthetic approach for INCA, which enabled gram-scale asymmetric syntheses of (−)-INCA, (−)-incarvilline, (−)-isoincarvilline, and six other INCA analogues. The synthesis of isoincarvilline was reported for the first time. Three structurally simplified analogues of INCA

  （-）-Incarvillateine（INCA）是中华小Incarvillea sinensis的主要抗伤害感受成分，已用于治疗风湿病和缓解中药疼痛。我们已经为INCA开发了一种简明而通用的合成方法，该方法可以实现（-）-INCA，（-）-carcarlineline，（-）-isoincarvilline和其他六个INCA类似物的克级不对称合成。首次报道了异马胆碱的合成。还合成了INCA的三种结构简化的类似物。体内筛选发现INCA和两种结构优化的类似物可有效防止乙酸诱导的扭体反应。此外，在福尔马林诱导的疼痛模型中证明了它们的镇痛效果。更重要的是，在备用神经损伤（SNI）模型中，给予20或40 mg / kg INCA和两种结构优化的类似物显示出强大的镇痛作用，
• Incarvillateine produces antinociceptive and motor suppressive effects via adenosine receptor activation
  作者：Jinwoo Kim、Diane M. Bogdan、Matthew W. Elmes、Monaf Awwa、Su Yan、Joyce Che、Garam Lee、Dale G. Deutsch、Robert C. Rizzo、Martin Kaczocha、Iwao Ojima

  DOI：10.1371/journal.pone.0218619

  日期：——

  (-)-Incarvillateine (INCA) is a natural product that has garnered attention due to its purported analgesic effects and historical use as a pain reliever in China. α-Truxillic acid monoesters (TAMEs) constitute a class of inhibitors targeting fatty acid binding protein 5 (FABP5), whose inhibition produces analgesia in animal models. The structural similarity between INCA and TAMEs motivated us to assess whether INCA exerts its antinociceptive effects via FABP inhibition. We found that, in contrast to TAMEs, INCA did not exhibit meaningful binding affinities toward four human FABP isoforms (FABP3, FABP4, FABP5 and FABP7) in vitro. INCA-TAME, a putative monoester metabolite of INCA that closely resembles TAMEs also lacked affinity for FABPs. Administration of INCA to mice produced potent antinociceptive effects while INCA-TAME was without effect. Surprisingly, INCA also potently suppressed locomotor activity at the same dose that produces antinociception. The motor suppressive effects of INCA were reversed by the adenosine A2 receptor antagonist 3,7-dimethyl-1-propargylxanthine. Collectively, our results indicate that INCA and INCA-TAME do not inhibit FABPs and that INCA exerts potent antinociceptive and motor suppressive effects at equivalent doses. Therefore, the observed antinociceptive effects of INCA should be interpreted with caution.

  (-)-醉茄酸单酯（INCA）是一种天然产物，因其所谓的镇痛效果和在中国作为镇痛剂的历史而备受关注。α-曲昔酸单酯（TAMEs）是一类靶向脂肪酸结合蛋白5（FABP5）的抑制剂，抑制该蛋白可在动物模型中产生镇痛效果。INCA 与 TAMEs 在结构上的相似性促使我们评估 INCA 是否通过抑制 FABP 来发挥镇痛作用。我们发现，与 TAMEs 不同，INCA 在体外与四种人类 FABP 异构体（FABP3、FABP4、FABP5 和 FABP7）的结合亲和力并不明显。INCA-TAME是INCA的一种推定单酯代谢物，与TAMEs非常相似，但也缺乏与FABPs的亲和力。给小鼠注射 INCA 会产生强烈的抗痛觉作用，而 INCA-TAME 则没有作用。令人惊讶的是，在产生抗痛觉作用的相同剂量下，INCA 还能有效抑制运动活动。腺苷 A2 受体拮抗剂 3,7-二甲基-1-丙炔黄嘌呤可逆转 INCA 的运动抑制作用。总之，我们的研究结果表明，INCA 和 INCA-TAME 并不抑制 FABPs，INCA 在同等剂量下具有强效的抗痛觉和运动抑制作用。因此，应谨慎解释所观察到的 INCA 的抗痛觉作用。
• Total synthesis of (−)-incarvilline and (−)-incarvillateine
  作者：Fengying Zhang、Yanxing Jia

  DOI：10.1016/j.tet.2009.06.068

  日期：2009.8

  An enantioselective, concise total synthesis of (-)-incarvilline and (-)-incarvillateine has been achieved in longest linear 9 steps (24.3% overall yield) and in 11 steps (16.5% overall yield) from (-)-carvone, respectively. The present synthesis features a notable Favorskii rearrangement of the O-protected chlorchydrin derivative of (-)-carvone to construct four of the five contiguous stereocenters on the bicyclic piperidine moiety and DMAP-catalyzed esterification of incarvilline with alpha-truxillic acid anhydride to generate incarvillateine skeleton. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Structure-Antinociceptive Activity Studies of Incarvillateine, a Monoterpene Alkaloid from Incarvillea sinensis
  作者：Motoyuki Nakamura、Yu-Ming Chi、Wen-Mei Yan、Akihiko Yonezawa、Yumiko Nakasugi、Toyokichi Yoshizawa、Fumio Hashimoto、Junei Kinjo、Toshihiro Nohara、Shinobu Sakurada

  DOI：10.1055/s-2001-11512

  日期：——

  Incarvillateine (1), a new monoterpene alkaloid carrying a characteristic cyclobutane ring, has been found to show significant antinociceptive activity in a formalin-induced pain model in mice. To investigate the correlation between its structure and antinociceptive activity, and especially to study whether a cyclobutane ring is necessary or not for expression of activity, we evaluated the antinociceptive

  Incarvillateine (1) 是一种带有特征性环丁烷环的新型单萜生物碱，已被发现在福尔马林诱导的小鼠疼痛模型中显示出显着的镇痛活性。为了研究其结构与镇痛活性之间的相关性，特别是为了研究是否需要环丁烷环来表达活性，我们评估了 incarvillateine 的两个结构单元的镇痛活性，例如单萜单元 (incarvilline, 3)以及福尔马林试验中的苯丙素单位（阿魏酸，2），并将这些单位的活性与 incarvillateine 的活性进行比较。此外，为了获得更多关于构效关系的信息，单萜生物碱衍生物，如incarvine C（5，incarvillateine的前体），incarvine A（4，研究了由两种单萜生物碱和一种单萜组成的酯化合物和 3,3'-脱甲氧基-4,4'-脱羟基肉桂碱（6，一种合成的新化合物）。3,3'-脱甲氧基-4,4'-脱羟基肉桂碱的镇痛作用与肉桂碱相同。同时