枸橼酸托法替尼杂质21 | 1640972-35-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 枸橼酸托法替尼杂质21
• 中文别名: 托法替尼杂质
• 英文名称: tofacitinib
• 英文别名: 3-((3R,4R)-3-((6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(methyl)amino)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile；3-[(3R,4R)-3-[6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl(methyl)amino]-4-methylpiperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile
• CAS: 1640972-35-5
• 化学式: C₁₆H₂₂N₆O
• 分子量: 314.39
• InChiKey: PEURVXMHTIUQCG-YPMHNXCESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  85.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  Tofacitinib citrate impurity 70 、 氰乙酸 在 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 20.0~45.0 ℃ 、5.0 MPa 条件下， 反应 82.5h， 生成 枸橼酸托法替尼杂质21
  参考文献：
  名称：

  Tofacitinib是一种基于机理的细胞色素P450 3A4灭活剂。

  摘要：

  Tofacitinib（TFT）是一种口服JAK抑制剂，已被批准用于治疗中度和重度活动性类风湿关节炎。发现TFT对CYP3A4表现出浓度，时间和NADPH依赖性抑制，并且还观察到灭活的不可逆性。将重组CYP3A4与TFT在200μM下温育（40分钟，37°C）导致CYP3A4活性损失> 70％。估计的动量和KI分别为0.037 min-1和93.2μM。GSH和超氧化物歧化酶/过氧化氢酶显示对CYP3A4失活的保护作用很小或很少。此外，酮康唑减毒了TFT介导的CYP3A4失活。TFT的环氧化合物和α-酮醛中间体分别被捕获并在微粒体温育中进行了表征。醛中间体被认为是酶失活的关键。包括CYPs2C19、3A4、2D6和1A2在内的多种P450酶参与TFT代谢成环氧化物，而醛的形成主要由CYP3A4催化。总之，事实证明TFT是CYP3A4的基于机制的灭活剂。

  DOI：

  10.1021/acs.chemrestox.9b00141

文献信息

• [EN] THE PRESENT INVENTION RELATES TO PROCESS FOR THE PREPARATION OF TOFACITINIB AND INTERMEDIATES THEREOF.<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE TOFACITINIB ET D'INTERMÉDIAIRES
  申请人：GLENMARK PHARMACEUTICALS LTD ;

  公开号：WO2014102826A1

  公开（公告）日：2014-07-03

  The present invention relates to process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof.

  本发明涉及托法替尼及其中间体的制备方法。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF TOFACITINIB AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE TOFACITINIB ET SON SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE
  申请人：INTAS PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2020183295A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  The present invention relates to an improved process for preparation of tofacitinib (I) and pharmaceutically acceptable salt thereof. (I)

  本发明涉及一种改进的制备托法替尼（I）及其药用可接受盐的方法。（I）
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF TOFACITINIB AND INTERMEDIATES THEREOF
  申请人：GLENMARK PHARMACEUTICALS LIMITED

  公开号：US20150336961A1

  公开（公告）日：2015-11-26

  The present invention relates to process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof.

  本发明涉及一种制备托法替尼及其中间体的方法。
• Heterocyclic Compounds as Janus Kinase Inhibitors
  申请人：Babu Yarlagadda S.

  公开号：US20120149662A1

  公开（公告）日：2012-06-14

  The invention provides compounds of formula (I): or a salt thereof as described herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I), processes for preparing compounds of formula (I), intermediates useful for preparing compounds of formula (I) and therapeutic methods for suppressing an immune response or treating cancer or a hematologic malignancy using compounds of formula (I).

  本发明提供了以下式子（I）的化合物或其盐，如本文所述。本发明还提供了包含式子（I）化合物的制药组合物，制备式子（I）化合物的方法，用于制备式子（I）化合物的中间体以及使用式子（I）化合物抑制免疫反应或治疗癌症或血液恶性肿瘤的治疗方法。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF TOFACITINIB FOR ORAL ADMINISTRATION
  申请人：Slayback Pharma LLC

  公开号：US20210338677A1

  公开（公告）日：2021-11-04

  The present invention relates to liquid pharmaceutical compositions of tofacitinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof, suitable for oral administration, that are stable under varying storage conditions for extended periods of time. The present invention also relates to methods of treating auto-immune disorders using the stable liquid pharmaceutical compositions of tofacitinib. A stable liquid pharmaceutical composition of tofacitinib according to the invention comprises of (a) tofacitinib at a concentration of about 1 mg/mL or more; (b) a pharmaceutically acceptable liquid vehicle; (c) at least one anti-oxidant; and (d) optionally one or more other pharmaceutically acceptable excipients.