1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one | 2417987-45-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one
• 英文别名: GDC-6036；Divarasib；1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]quinazolin-4-yl]-3-methylpiperazin-1-yl]prop-2-en-1-one
• CAS: 2417987-45-0
• 化学式: C₂₉H₃₂ClF₄N₇O₂
• 分子量: 622.065
• InChiKey: ZRBPIAWWRPFDPY-IRXDYDNUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  己二酸 、 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one 以 丁酮 为溶剂， 以78 %的产率得到1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one adipate
  参考文献：
  名称：

  多元线性回归分析指导下的逆向选择性根岸偶联优化：KRAS G12C 共价抑制剂 GDC-6036 的不对称合成

  摘要：

  据报道，一种有效的不对称合成有效的 KRAS G12C 共价抑制剂 GDC-6036 ( 1 )。该合成具有高度阻转选择性的 Negishi 偶联，通过采用 Pd/Walphos 催化系统在两个高度功能化的吡啶和喹唑啉部分之间构建关键的 C-C 键。通过将一系列 Walphos 手性双膦配体的计算描述符与实验结果的训练集进行比较，统计建模被用于告知最佳配体W057-2的选择，它提供了所需的 Negishi 偶联产物( R a )-3在优秀的选择性。随后的烷氧基化、全局脱保护和丙烯酰胺形成的套叠反应序列，然后是最终的己二酸盐形成，以 40% 的起始原料吡啶5和喹唑啉6的总收率提供 GDC-6036 ( 1 ) 。

  DOI：

  10.1021/jacs.2c09917
• 作为产物：
  描述：

  1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]quinazolin-4-yl]-3-methylpiperazin-1-yl]-3-(benzenesulfonyl)propan-1-one 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 以45.7 g的产率得到1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one
  参考文献：
  名称：

  KRAS G12C共价抑制剂GDC-6036的二代阻转选择性合成

  摘要：

  在 0.5 mol % [Pd(cin)Cl] 2和 1 mol % ( R , R )-催化下，氨基吡啶5和喹唑啉6b的高度阻转选择性 Negishi 偶联实现了GDC-6036 ( 1 )的无色谱不对称合成手锌矿提供了关键的中间体( R a )- 3。( R a )- 3与 ( S )- N -甲基脯氨醇 ( 4 ) 的烷氧基化和全局脱保护生成倒数第二个杂二芳基中间体2. 通过逐步酰化/砜消除和最终己二酸盐形成和结晶的受控丙烯酰胺装置提供高纯度 GDC-6036 ( 1 )。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.3c00961

文献信息

• [EN] THERAPEUTIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUES ET MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2023097194A2

  公开（公告）日：2023-06-01

  This disclosure relates to compounds and methods of using said compounds, as well as pharmaceutical compositions containing such compounds, for treating diseases and conditions mediated by TEAD, such as cancer.

  本公开涉及用于治疗由 TEAD 介导的疾病和病症（如癌症）的化合物和使用所述化合物的方法，以及含有此类化合物的药物组合物。
• [EN] PROCESS FOR SYNTHESIS OF QUINAZOLINE COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DE COMPOSÉS DE QUINAZOLINE
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2023150653A1

  公开（公告）日：2023-08-10

  Provided herein are methods to synthesize compounds useful in the treatment of cancer where such compounds comprise a quinazolinyl core moiety and at least one stereoisomeric or atropisomeric moiety.

  本文提供了合成用于治疗癌症的化合物的方法，这些化合物包含一个喹唑啉基核心分子和至少一个立体异构体或异构体分子。
• Fused ring compounds
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US11236068B2

  公开（公告）日：2022-02-01

  This invention pertains to fused ring compounds of Formula (I), as further detailed herein, which are used for the inhibition of Ras proteins, as well as compositions comprising these compounds and methods of treatment by their administration.

  本发明涉及式（I）的融合环化合物（如本文进一步详述），该化合物可用于抑制 Ras 蛋白，还涉及包含这些化合物的组合物以及通过施用这些化合物进行治疗的方法。
• FUSED RING COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20200181118A1

  公开（公告）日：2020-06-11

  This invention pertains to fused ring compounds of Formula (I), as further detailed herein, which are used for the inhibition of Ras proteins, as well as compositions comprising these compounds and methods of treatment by their administration.
• SYNTHESIS OF QUINAZOLINE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20220081413A1

  公开（公告）日：2022-03-17

  Provided herein are methods of synthesizing quinazoline compounds comprising at least one atropisomeric center.