R-N-(2-hydroxyethyl)nipecotic acid ethyl ester | 127586-62-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: R-N-(2-hydroxyethyl)nipecotic acid ethyl ester
• 英文别名: (R)-1-(2-hydroxyethyl)-3-piperidinecarboxylic acid ethyl ester；(R)-1-(2-hydroxyethyl)nipecotic acid ethyl ester；ethyl (3R)-1-(2-hydroxyethyl)piperidine-3-carboxylate
• CAS: 127586-62-3
• 化学式: C₁₀H₁₉NO₃
• 分子量: 201.266
• InChiKey: NBYYVFCWRAFGQC-SECBINFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  R-N-(2-hydroxyethyl)nipecotic acid ethyl ester 在 二溴亚砜 、 potassium carbonate 作用下， 以 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 (R)-1-{2-[1-(2-Chloro-phenyl)-1-o-tolyl-meth-(Z)-ylideneaminooxy]-ethyl}-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Novel GABA Uptake Inhibitors. 3. Diaryloxime and Diarylvinyl Ether Derivatives of Nipecotic Acid and Guvacine as Anticonvulsant Agents

  摘要：

  (3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁炔基]乙酸（丙戊酸钠，商品名：Gabitril）是一种强效且选择性的γ-氨基丁酸（GABA）摄取抑制剂，在人类中已被证实具有抗惊厥效果。这种药物在已上市的抗惊厥药物中具有独特的作用机制，目前已被批准用于12岁以上患者的部分性癫痫发作的辅助治疗，无论是否伴有继发性全面性发作。 以此新型药物作为参考，我们设计了两个系列的新型GABA摄取抑制剂，这些抑制剂展现出显著的 potency。我们采用了GABA转运蛋白类型1（GAT-1）摄取位点上的一种新型配体相互作用模型。该模型假设GABA摄取抑制剂中的一个带负电的区域与GAT-1位点蛋白质结构中的一个带正电的区域发生相互作用。 这两个系列的新型抗癫痫药物包含 diaryloxime 或 diarylvinyl醚功能基团，并与环状氨基酸部分相连。它们是从已知的4,4-二芳基-1-丁烯基GABA摄取抑制剂出发，利用新模型并通过一系列设计步骤衍生而来的。 实验表明，这些新化合物在体外对大鼠脑突触体中的[H-3]-GABA摄取表现出强效抑制作用，且在体内通过保护小鼠免受苯二氮卓受体反向激动剂——甲基4-乙基-6,7-二甲氧基-β-咔啉-3-羧酸酯（DMCM）引起的癫痫发作，进一步证明了它们的抗癫痫潜力。 通过这些新型GABA摄取抑制剂的构效关系研究，我们发现：在丙戊酸钠的骨架中引入与双键共轭的醚氧键（Ki = 67 nM）可使体外活性提高5倍，达到14 nM的效力。

  DOI：

  10.1021/jm981027k
• 作为产物：
  描述：

  R-3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 、 2-溴乙醇 在 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 18.0h， 以74%的产率得到R-N-(2-hydroxyethyl)nipecotic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Novel GABA Uptake Inhibitors. 3. Diaryloxime and Diarylvinyl Ether Derivatives of Nipecotic Acid and Guvacine as Anticonvulsant Agents

  摘要：

  (3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁炔基]乙酸（丙戊酸钠，商品名：Gabitril）是一种强效且选择性的γ-氨基丁酸（GABA）摄取抑制剂，在人类中已被证实具有抗惊厥效果。这种药物在已上市的抗惊厥药物中具有独特的作用机制，目前已被批准用于12岁以上患者的部分性癫痫发作的辅助治疗，无论是否伴有继发性全面性发作。 以此新型药物作为参考，我们设计了两个系列的新型GABA摄取抑制剂，这些抑制剂展现出显著的 potency。我们采用了GABA转运蛋白类型1（GAT-1）摄取位点上的一种新型配体相互作用模型。该模型假设GABA摄取抑制剂中的一个带负电的区域与GAT-1位点蛋白质结构中的一个带正电的区域发生相互作用。 这两个系列的新型抗癫痫药物包含 diaryloxime 或 diarylvinyl醚功能基团，并与环状氨基酸部分相连。它们是从已知的4,4-二芳基-1-丁烯基GABA摄取抑制剂出发，利用新模型并通过一系列设计步骤衍生而来的。 实验表明，这些新化合物在体外对大鼠脑突触体中的[H-3]-GABA摄取表现出强效抑制作用，且在体内通过保护小鼠免受苯二氮卓受体反向激动剂——甲基4-乙基-6,7-二甲氧基-β-咔啉-3-羧酸酯（DMCM）引起的癫痫发作，进一步证明了它们的抗癫痫潜力。 通过这些新型GABA摄取抑制剂的构效关系研究，我们发现：在丙戊酸钠的骨架中引入与双键共轭的醚氧键（Ki = 67 nM）可使体外活性提高5倍，达到14 nM的效力。

  DOI：

  10.1021/jm981027k

文献信息

• N‐Substituted Nipecotic Acids as ( <i>S</i> )‐SNAP‐5114 Analogues with Modified Lipophilic Domains
  作者：Michael C. Böck、Georg Höfner、Klaus T. Wanner

  DOI：10.1002/cmdc.201900719

  日期：2020.5.6

  Potential mGAT4 inhibitors derived from the lead substance (S)-SNAP-5114 have been synthesized and characterized for their inhibitory potency. Variations from the parent compound included the substitution of one of its aromatic 4-methoxy and 4-methoxyphenyl groups, respectively, with a more polar moiety, including a carboxylic acid, alcohol, nitrile, carboxamide, sulfonamide, aldehyde or ketone function,

  源自先导物质 (S)-SNAP-5114 的潜在 mGAT4 抑制剂已被合成并表征其抑制效力。母体化合物的变体包括其芳香族 4-甲氧基和 4-甲氧基苯基之一分别被极性更大的部分取代，包括羧酸、醇、腈、甲酰胺、磺酰胺、醛或酮官能团或氨基酸部分结构。此外，还研究了多个芳香族 4-甲氧基的取代如何影响所得化合物的效力和选择性。在合成的测试物质(S)-1-2-[(4-甲酰基苯基)双(4-甲氧基苯基)-甲氧基]乙基}哌啶-3-甲酸中，其特征是用甲醛官能团代替芳香族官能团之一(S)-SNAP-5114 的 4-甲氧基部分被发现具有 5.89±0.07 的 pIC50 值，因此构成比母体物质稍强的 mGAT4 抑制剂，同时显示出相当的亚型选择性。
• Design, Synthesis and Evaluation of Substituted Triarylnipecotic Acid Derivatives as GABA Uptake Inhibitors: Identification of a Ligand with Moderate Affinity and Selectivity for the Cloned Human GABA Transporter GAT-3
  作者：T. G. Murali Dhar、Laurence A. Borden、Sriram Tyagarajan、Kelli E. Smith、Theresa A. Branchek、Richard L. Weinshank、Charles Gluchowski

  DOI：10.1021/jm00041a012

  日期：1994.7

  exhibit high affinity and selectivity for GAT-1. In the present paper we describe the design and synthesis of a novel series of triarylnipecotic acid derivatives for evaluation as GABA uptake inhibitors. The design lead for this series of compounds was the nonselective GABA uptake inhibitor EGYT-3886, [(-)-2-phenyl-2-[(dimethylamino)ethoxy]-(1R)- 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane]. From this series of

  γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。分子生物学揭示了大脑中存在四种高亲和力GABA转运蛋白，即GAT-1，GAT-2，GAT-3和BGT-1，后者转运GABA和渗透压甜菜碱。我们已经表明，已知的GABA吸收抑制剂，例如SK＆F 89976-A，CI-966和替加宾对TiTabine具有高亲和力和对GAT-1的选择性。在本文中，我们描述了一系列新的三芳基庚酸衍生物的设计和合成，以评估其作为GABA摄取抑制剂。该系列化合物的设计先导是非选择性GABA吸收抑制剂EGYT-3886，[（-）-2-苯基-2-[（二甲基氨基）乙氧基]-（1R）-1,7,7-三甲基双环[2.2]。 1]庚烷]。来自该系列化合物（S）-1- [2- [三（4-甲氧基苯基）甲氧基]乙基] -3-哌啶甲酸+（S）-1- [2- [三（4-甲氧基苯基）甲氧基]乙基] -3-哌啶羧酸+++酸4（
• N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
  申请人：Novo Nordisk A/S

  公开号：US05214057A1

  公开（公告）日：1993-05-25

  Novel N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof in which an ether group forms part of the N-substituent, the compounds thus having the general formula I ##STR1## wherein R.sup.1 and R.sup.2 are the same or different and each represents phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl, 2-pyrrolyl- or 3-pyrrolyl, substituted with one or more substituents selected among the following atoms or groups: hydrogen, halogen, C.sub.1-6 -alkyl, C.sub.1-6 -alkoxy or cyano; R.sup.3 and R.sup.4 each represents hydrogen or together represent a bond; m is 1 or 2 and n is 1 when m is 1 and n is 0 when m is 2; R.sup.5 and R.sup.6 each represents hydrogen or may--when m is 2--together represent a bond, and R.sup.7 is OH or C.sub.1-8 -alkoxy, p is 0 or 1 or 2, q is 0 or 1 or 2, R.sup.8 is H and C.sub.1-4 -alkyl, are potent inhibitors of GABA uptake from the synaptic cleft.

  新型N取代的含氧杂环羧酸及其酯类，其中乙醚基是N取代物的一部分，因此化合物的一般式为I ##STR1## 其中R.sup.1和R.sup.2相同或不同，分别代表苯基，2-噻吩基或3-噻吩基，2-吡咯基或3-吡咯基，经过以下原子或基团的一个或多个取代：氢，卤素，C.sub.1-6-烷基，C.sub.1-6-烷氧基或氰基; R.sup.3和R.sup.4各自代表氢或一起代表键; m为1或2，n为1时，m为1，n为0时，m为2; R.sup.5和R.sup.6各自代表氢或者当m为2时，可以一起代表键，R.sup.7为OH或C.sub.1-8-烷氧基，p为0或1或2，q为0或1或2，R.sup.8为H和C.sub.1-4-烷基，是GABA从突触间隙中摄取的强效抑制剂。
• N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and pharmaceutical uses
  申请人：——

  公开号：US05071859A1

  公开（公告）日：1991-12-10

  Novel N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof in which an ether group forms part of the N-substituent, the compounds thus having the general formula I ##STR1## wherein R.sup.1 and R.sup.2 are the same or different and each represents phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl, 2-pyrrolyl or 3-pyrrolyl, substituted with one or more substituents selected among the following atoms or groups: hydrogen, halogen, C.sub.1 -C.sub.6 -alkyl, C.sub.1 -C.sub.6 -alkoxy or cyano; R.sup.3 and R.sup.4 each represents hydrogen or together represent a bond; m is 1 or 2 and n is 1 when m is 1 and n is 0 when m is 2; R.sup.5 and R.sup.6 each represents hydrogen or may--when m is 2--together represent a bond, and R.sup.7 is OH or C.sub.1 -C.sub.8 -alkoxy, p is 0 or 1 or 2, q is 0 or 1 or 2, R.sup.8 is H and C.sub.1 -C.sub.4 -alkyl, are potent inhibitors of GABA uptake from the synaptic cleft.

  Novel N-取代的含有醚基的氮杂环羧酸及其酯类，其化合物具有以下通式I： ##STR1## 其中R1和R2相同或不同，分别代表苯基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-吡咯基或3-吡咯基，可被一个或多个以下原子或基团取代：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氰基；R3和R4各自代表氢或共同代表一个键；m为1或2，n为1（当m为1）或n为0（当m为2）；R5和R6各自代表氢或者当m为2时，可共同代表一个键，R7为OH或C1-C8烷氧基，p为0或1或2，q为0或1或2，R8为H和C1-C4烷基，这些化合物是GABA从突触间隙中的摄取的有效抑制剂。
• Method of treating filariae
  申请人：Novo Nordisk A/S

  公开号：US06174898B1

  公开（公告）日：2001-01-16

  The present invention relates to a novel method for treating a mammal suffering from filariae.

  本发明涉及一种治疗患有丝虫病哺乳动物的新方法。