(1R,2S)-(E)-2-(3-(4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)-1H-indazol-6-yl)spiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one 2,2,2-trifluoroacetate | 1338806-06-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: (1R,2S)-(E)-2-(3-(4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)-1H-indazol-6-yl)spiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one 2,2,2-trifluoroacetate
• 英文别名: (1R,2S)-(E)-2-(3-(4-(piperidin-1-methyl)styryl)-1H-indazol-6-yl)spiro(cyclopropane-1,3'-indolin)-2'-one 2,2,2-trifluoroacetate；(2'S,3R)-2'-[3-[(E)-2-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]ethenyl]-1H-indazol-6-yl]spiro[1H-indole-3,1'-cyclopropane]-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid
• CAS: 1338806-06-6
• 化学式: C₂HF₃O₂*C₃₁H₃₀N₄O
• 分子量: 588.629
• InChiKey: LOZYFFFUDSBVAK-KYJKEJBASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.73
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  98.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-formyl-1H-indazole-3-carbonitrile 在 哌啶 、 吡啶 、 titanium(IV) isopropylate 、 sodium tetrahydroborate 、 sodium hypophosphite 、 potassium tert-butylate 、 水 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.33h， 生成 (1R,2S)-(E)-2-(3-(4-(piperidin-1-ylmethyl)styryl)-1H-indazol-6-yl)spiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one 2,2,2-trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  Polo样激酶4抑制剂的发现：设计和螺[环丙烷-1,3'[3的优化ħ ]吲哚] -2'（1' ħ） -酮作为口服生物可利用的抗肿瘤剂

  摘要：

  马球样激酶4（PLK4），是丝氨酸-苏氨酸激酶马球样激酶家族的独特成员，是中心粒重复的主要调节剂，对维持基因组完整性很重要。在几种人类癌症中发现了PLK4的过度表达，并且与肿瘤发生的易感性有关。先前确定有效和有效的PLK4抑制剂的努力导致发现了（E）-3-（（1 H-吲哚-6-基）亚甲基）吲哚2-2-酮，其被生物等位基因2-（1 H-在本文中报道的-吲唑-6-基）螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉] -2'-。该新的环丙烷连接的系列的优化基于PLK4 X射线结构和从类似烯烃连接的系列获得的SAR的计算模型。外消旋的环丙烷连接的化合物显示出PLK4亲和力和抗增殖活性，可与它们的烯烃连接的同类物相比，具有改善的物理化学，ADME和药代动力学特性。来自化合物18的MDA-MB-468人乳腺癌异种移植模型的异种移植阳性结果支持对PLK4抑制剂作为抗癌治疗剂的研究。与外消旋物18的PLK4 X射线共结构揭示了1

  DOI：

  10.1021/jm500537u

文献信息

• The Discovery of Polo-Like Kinase 4 Inhibitors: Identification of (1<i>R</i>,2<i>S</i>)-2-(3-((<i>E</i>)-4-(((<i>cis</i>)-2,6-Dimethylmorpholino)methyl)styryl)-1<i>H</i>-indazol-6-yl)-5′-methoxyspiro[cyclopropane-1,3′-indolin]-2′-one (CFI-400945) as a Potent, Orally Active Antitumor Agent
  作者：Peter B. Sampson、Yong Liu、Bryan Forrest、Graham Cumming、Sze-Wan Li、Narendra Kumar Patel、Louise Edwards、Radoslaw Laufer、Miklos Feher、Fuqiang Ban、Donald E. Awrey、Guodong Mao、Olga Plotnikova、Richard Hodgson、Irina Beletskaya、Jacqueline M. Mason、Xunyi Luo、Vincent Nadeem、Xin Wei、Reza Kiarash、Brian Madeira、Ping Huang、Tak W. Mak、Guohua Pan、Henry W. Pauls

  DOI：10.1021/jm5005336

  日期：2015.1.8

  two stereogenic centers. This work reports the discovery of a novel one-pot double SN2 displacement reaction for the stereoselective installation of the desired asymmetric centers and confirms the stereochemistry of the most potent stereoisomer, e.g., 44. Subsequent work keys on the optimization of the oral exposure of nanomolar PLK4 inhibitors with potent cancer cell growth inhibitory activity. A short

  我们实验室以前的出版物已经介绍了Polo样激酶4（PLK4）的新型抑制剂，该抑制剂是一种有丝分裂激酶，被确定为癌症治疗的潜在靶标。寻找有效和选择性的PLK4抑制剂产生了（E）-3-（（1 H-吲唑-6-基）亚甲基）吲哚啉-2-酮，其被生物等位2-（1 H-吲唑-6-取代yl）螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉] -2'-一个，例如3个。后来的支架赋予了类似药物的特性，并整合了两个立体生成中心。这项工作报告发现了一种新颖的单锅双S N2所需的不对称中心的立体选择性安装的置换反应，并确认最有效的立体异构体（例如44）的立体化学。随后的工作重点在于优化具有有效癌细胞生长抑制活性的纳摩尔PLK4抑制剂的口服暴露。在小鼠肿瘤生长模型中研究了在啮齿动物和狗中具有优异效价和药代动力学特性的化合物的简短列表。我们以鉴定化合物48（命名为CFI-400945）作为癌症治疗的新型临床候选物作为结论。
• KINASE INHIBITORS AND METHOD OF TREATING CANCER
  申请人：Sampson Peter B.

  公开号：US20110263598A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  The invention is directed to a compound represented by the following structural formula and pharmaceutically acceptable salts thereof: Compounds represented by this structural formula are kinase inhibitors and are therefore disclosed herein for the treatment of cancer. Definitions for the variables in the structural formula are provided herein.

  本发明涉及以下结构式和其药学上可接受的盐所代表的化合物：该结构式所代表的化合物是激酶抑制剂，因此本发明公开了用于治疗癌症的该类化合物。该结构式中变量的定义在此提供。
• KINASE INHIBITORS AND METHOD OF TREATING CANCER WITH SAME
  申请人：Sampson Peter B.

  公开号：US20120149686A1

  公开（公告）日：2012-06-14

  The invention is directed to a compound represented by the following structural formula and pharmaceutically acceptable salts thereof: Compounds represented by this structural formula are kinase inhibitors and are therefore disclosed herein for the treatment of cancer. Definitions for the variables in the structural formula are provided herein.

  本发明涉及以下结构式及其药物可接受的盐所表示的化合物：该结构式所表示的化合物是激酶抑制剂，因此在此披露用于治疗癌症。本结构式中变量的定义在此提供。
• Kinase inhibitors and method of treating cancer
  申请人：University Health Network

  公开号：US10358436B2

  公开（公告）日：2019-07-23

  The invention is directed to a compound represented by the following structural formula and pharmaceutically acceptable salts thereof: Compounds represented by this structural formula are kinase inhibitors and are therefore disclosed herein for the treatment of cancer. Definitions for the variables in the structural formula are provided herein.

  本发明涉及由以下结构式代表的化合物及其药学上可接受的盐类： 由该结构式代表的化合物是激酶抑制剂，因此在此公开用于治疗癌症。本文提供了结构式中变量的定义。
• KINASE INHIBITORS AND THEIR USE IN TREATING CANCER
  申请人：University Health Network

  公开号：EP2556071B1

  公开（公告）日：2016-08-17