2β,16α-bis(4',4'-dimethyl-1'-piperazino)-3α,17α-diacetoxy-5α-androstane dibromide | 52212-02-9

• 物质功能分类: 原料药 - 麻醉剂 - 骨骼肌松弛药
• 分子结构分类: 有机化合物
• 英文名称: 2β,16α-bis(4',4'-dimethyl-1'-piperazino)-3α,17α-diacetoxy-5α-androstane dibromide
• CAS: 52212-02-9；74395-84-9；94354-90-2；132684-97-0；132684-98-1
• 化学式: 2Br*C₃₅H₆₂N₄O₄
• 分子量: 762.71
• InChiKey: FMUOAYRSFAPXFH-GSLMRZLTSA-M

物化性质

• 熔点：
  262-264° (dec)
• 比旋光度：
  D25 +8.1° (c = 1 in water)
• 溶解度：
  可溶于DMSO、甲醇（微溶）、水（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.64
• 重原子数：
  44.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.94
• 拓扑面积：
  59.08
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  6.0

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  GN6820000
• 海关编码：
  29322980
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38

制备方法与用途

概述

哌库溴铵(PipecuroniumBromide)又名必可松，为含有两个季铵的甾类化合物，属长效非去极性肌肉松弛类药物。哌库溴铵主要使用于全身麻醉过程中肌肉松弛，多用于时间在40分钟以上的手术麻醉，特别是应用于心血管疾病患者做心血管或非心血管等手术中。

生物活性

Pipecuronium bromide 是一种有效的长效非去极化甾体神经肌肉阻滞剂 (NMBA)，是一种双季铵化合物。Pipecuronium bromide 是一种功能强大的竞争性 nAChR 拮抗剂，Kd 为 3.06 μM。

靶点

nAChR

体外研究

Sugammadex has a high affinity for Pipecuronium bromide. As Pipecuronium bromide is about 6 to 7 times more potent than Rocuronium, fewer molecules are required to achieve a comparative blockade than in the case of Rocuronium.

体内研究

The average ED ₉₅ is 0.045mg/kg (0.035-0.059 mg/kg) of Pipecuronium bromide, the onset of action varies between 2 and 6.3 minutes, depending on the dose and the background anesthesia. Pipecuronium bromide does not liberate histamine, it has no cardiovascular side effects even in doses of 3× ED ₉₅ , and anaphylaxis does not appear to be a problem.
Carboxymethylated γ-cyclodextrin shows efficient and complete reversal of the Pipecuronium bromide induced neuromuscular block in an ex vivo rat diaphragm experiment.

化学性质 

从二氯甲烷?丙酮结晶，熔点262-264℃(分解)。[α] _D²³+8.1°(C=1，水)。急性毒性LD₅₀小鼠，大鼠(mg/kg)：29.7，172.6静脉注射；70.6，449.6腹腔注射。

用途 

非去极化肌肉松弛药，不同的剂量，可产生不同的效果和持续时间。为一安全有效的药物。用于气管插管、横纹肌松弛，还可用于人工呼吸时的一般麻醉。

生产方法 

5α-雄甾-2-烯-17-酮在硫酸催化下，和乙酸异丙烯酯反应，得化合物(I)，收率80%，熔点96~98℃。
90g化合物(I)溶于500ml苯中，在冷却和搅拌下，于1h内加入92g过苯甲酸在1000ml苯中的溶液，在室温下放置5h。反应液用冰冷却过的氢氧化钠溶液洗，然后水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物用乙醚重结晶，得80g化合物(Ⅱ)，收率81%，熔点182～184℃。
20g化合物(Ⅱ)溶于100ml N-甲基哌嗪和30ml水的混合液，在氮气中回流70h。减压蒸出过量的N-甲基哌嗪，剩余物和2倍量的乙腈混合，沸腾回流数分钟。冷至0℃，过滤析出的白色结晶，真空干燥至恒重，得19g化合物(Ⅲ)，收率63%，熔点199～201℃。
10.6g化合物(Ⅲ)溶于50ml四氢呋喃和50ml甲醇的混合液，加入9g过量的硼氢化钠，搅拌6h。减压蒸出溶剂，剩余物溶于氯仿。先用2%氢氧化钠溶液洗，然后用水洗。干燥后蒸出溶剂，剩余物用氯仿和丙酮混合液重结晶，得9.3g化合物(Ⅳ)，收率91%，熔点264～267℃。
5.8g化合物(Ⅳ)溶于20ml乙酸酐和5ml乙酸的混合液，加入0.5g氯化锌，在室温下搅拌3h。反应液倾人250ml水，于0℃放置。过滤出沉淀，溶于乙醚，用水洗至中性。蒸去溶剂，再用正己烷重结晶，得5g化合物(V)，收率71%，熔点128～130℃。
37.4g化合物(V)和16g溴甲烷溶于1300ml丙酮，在室温下保持30h。过滤析出的结晶，用二氯甲烷和丙酮的混合液来提纯，得48g哌库溴铵，收率92%，熔点262～264℃(分解)。
最后一步反应如下。4g化合物(V)溶于40ml二氯甲烷和20ml硝基甲烷的混合液中，加入9ml溴甲烷。在压力管中于室温下放置2d。过滤除去三甲基化的溴化物副产物。滤液用乙醚稀释，过滤形成的固体，用二氯甲烷和乙醚混合液重结晶，得哌库溴铵。