(+)-ecgonine methyl ester | 112574-76-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 托烷生物碱
• 英文名称: (+)-ecgonine methyl ester
• 英文别名: (S)-ecgonine methyl ester；methyl (1S,2S,3R,5R)-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
• CAS: 112574-76-2
• 化学式: C₁₀H₁₇NO₃
• 分子量: 199.25
• InChiKey: QIQNNBXHAYSQRY-XAVMHZPKSA-N

物化性质

• 沸点：
  305.8±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.181±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-ecgonine methyl ester 在 四氮唑 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 (+)-3β-(methylphenylphosphonothioyloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2β-carboxylic methyl ester
  参考文献：
  名称：

  （+）-和（-）-可卡因的膦硫醇类似物对人丁酰胆碱酯酶的立体选择性抑制。

  摘要：

  先前已经显示，人丁酰胆碱酯酶（BuChE； EC 3.1.1.8）将可卡因（苯甲酰芽子碱甲酯）水解为芽子甲酯，是将这种物质解毒成无药理活性代谢物的重要手段。天然存在的（-）-可卡因水解成芽子碱甲酯的速度比非天然（+）-可卡因异构体慢约2000倍。与先前的研究很好地吻合，（-）可卡因以相对良好的亲和力与人BuChE结合，并竞争性地抑制了Ki值为8.0 microM的分光光度法底物丁酰硫代胆碱的水解。同样，（+）可卡因也显示出对人BuChE的相对高亲和力，竞争性抑制了丁酰硫代胆碱的水解，Ki值为5.4 microM。合成了对应于（-）-和（+）-可卡因水解的过渡态类似物的硫代膦酸酯，并作为人BuChE催化的丁硫代胆碱水解的抑制剂进行了测试。对应于（-）-可卡因水解的过渡态的硫代磷酸硫醚是竞争性抑制剂，Ki值为55.8 microM。对应于（+）-可卡因水解的过渡态的硫代膦酸酯给出的Ki值为25

  DOI：

  10.1016/s0006-2952(97)00403-6
• 作为产物：
  描述：

  S-(-)-carbomethoxytropinone 在 sodium amalgam 作用下， 以26%的产率得到(+)-ecgonine methyl ester
  参考文献：
  名称：

  （+）-和（-）-可卡因的膦硫醇类似物对人丁酰胆碱酯酶的立体选择性抑制。

  摘要：

  先前已经显示，人丁酰胆碱酯酶（BuChE； EC 3.1.1.8）将可卡因（苯甲酰芽子碱甲酯）水解为芽子甲酯，是将这种物质解毒成无药理活性代谢物的重要手段。天然存在的（-）-可卡因水解成芽子碱甲酯的速度比非天然（+）-可卡因异构体慢约2000倍。与先前的研究很好地吻合，（-）可卡因以相对良好的亲和力与人BuChE结合，并竞争性地抑制了Ki值为8.0 microM的分光光度法底物丁酰硫代胆碱的水解。同样，（+）可卡因也显示出对人BuChE的相对高亲和力，竞争性抑制了丁酰硫代胆碱的水解，Ki值为5.4 microM。合成了对应于（-）-和（+）-可卡因水解的过渡态类似物的硫代膦酸酯，并作为人BuChE催化的丁硫代胆碱水解的抑制剂进行了测试。对应于（-）-可卡因水解的过渡态的硫代磷酸硫醚是竞争性抑制剂，Ki值为55.8 microM。对应于（+）-可卡因水解的过渡态的硫代膦酸酯给出的Ki值为25

  DOI：

  10.1016/s0006-2952(97)00403-6

文献信息

• Two-carbon bridge substituted cocaines: enantioselective synthesis, attribution of the absolute configuration and biological activity of novel 6- and 7-methoxylated cocaines
  作者：Daniele Simoni、Marinella Roberti、Vincenza Andrisano、Monica Manferdini、Riccardo Rondanin、Francesco Paolo Invidiata

  DOI：10.1016/s0014-827x(99)00027-0

  日期：1999.5

  structure-activity relationships of cocaine with the aim to elucidate those structural features that might confer antagonistic properties to such analogues, we describe herein our synthetic efforts to prepare two-carbon bridge functionalized (methoxylated and hydroxylated) analogues. Our approach makes use of a modification of the classical Willstatter synthesis of cocaine: Mannich type cyclization of acetonedicarboxylic

  为了更多地了解可卡因的一般结构-活性关系，以阐明可能赋予此类类似物拮抗特性的结构特征，我们在本文中描述了我们制备二碳桥官能化（甲氧基化和羟基化）的合成努力类似物。我们的方法利用了可卡因的经典Willstatter合成方法的改进方法：在柠檬酸盐缓冲溶液中用甲胺盐酸盐和2-甲氧基琥珀二醛对丙酮二羧酸单甲酯进行Mannich型环化，得到6和7-取代的2-carbomethoxy-3-tropinones图3a，b和4a，b的产率约为64％。用汞合金钠在硫酸溶液中还原（+/-）-肌钙蛋白衍生物，得到（+/-）-甲氧基芽子碱和（+/-）-甲氧基假芽子碱衍生物5、11和6、7， 12、13，这些醇的苯甲酰化作用可产生所需的可卡因和类伪可卡因化合物8、14和9、10、15、16。此外，我们证明使用猪肝酯酶（PLE）对这些可卡因类似物进行酶水解可提供实用的实现其化学拆分的方法。还从手性（+）-和（-）-6
• An Improved Cocaine Hydrolase: The A328Y Mutant of Human Butyrylcholinesterase is 4-fold More Efficient
  作者：Weihua Xie、Cibby Varkey Altamirano、Cynthia F. Bartels、Robert J. Speirs、John R. Cashman、Oksana Lockridge

  DOI：10.1124/mol.55.1.83

  日期：1999.1.1

  Butyrylcholinesterase (BChE) has a major role in cocaine detoxication. The rate at which human BChE hydrolyzes cocaine is slow, with a k cat of 3.9 min−1 and K m of 14 μM. Our goal was to improve cocaine hydrolase activity by mutating residues near the active site. The mutant A328Y had a k cat of 10.2 min−1 and K m of 9 μM for a 4-fold improvement in catalytic efficiency ( k cat/ K m). Since benzoylcholine ( k cat 15,000 min−1) and cocaine form the same acyl-enzyme intermediate but are hydrolyzed at 4000-fold different rates, it was concluded that a step leading to formation of the acyl-enzyme intermediate was rate-limiting. BChE purified from plasma of cat, horse, and chicken was tested for cocaine hydrolase activity. Compared with human BChE, horse BChE had a 2-fold higher k cat but a lower binding affinity, cat BChE was similar to human, and chicken BChE had only 10% of the catalytic efficiency. Naturally occurring genetic variants of human BChE were tested for cocaine hydrolase activity. The J and K variants (E497V and A539T) had k catand K m values similar to wild-type, but because these variants are reduced to 66 and 33% of normal levels in human blood, respectively, people with these variants may be at risk for cocaine toxicity. The atypical variant (D70G) had a 10-fold lower binding affinity for cocaine, suggesting that persons with the atypical variant of BChE may experience severe or fatal cocaine intoxication when administered a dose of cocaine that is not harmful to others.

  丁酰胆碱酯酶（BChE）在可卡因解毒过程中发挥着重要作用。人类 BChE 水解可卡因的速度很慢，其 k cat 为 3.9 min-1，K m 为 14 μM。我们的目标是通过突变活性位点附近的残基来提高可卡因水解酶的活性。突变体 A328Y 的 k cat 为 10.2 min-1，K m 为 9 μM，催化效率（k cat/ K m）提高了 4 倍。由于苯甲酰基胆碱（k cat 15,000 min-1）和可卡因形成相同的酰基酶中间体，但水解速度却相差 4000 倍，因此得出结论认为，形成酰基酶中间体的步骤是限速的。对从猫、马和鸡血浆中纯化的 BChE 进行了可卡因水解酶活性测试。与人类 BChE 相比，马 BChE 的 k cat 高 2 倍，但结合亲和力较低；猫 BChE 与人类相似；鸡 BChE 的催化效率只有人类的 10%。对人类 BChE 的天然基因变体进行了可卡因水解酶活性测试。J 和 K 变体（E497V 和 A539T）的 k cat 和 K m 值与野生型相似，但由于这些变体在人体血液中的含量分别降低到正常水平的 66% 和 33%，因此具有这些变体的人可能有可卡因中毒的风险。非典型变异体（D70G）与可卡因的结合亲和力低 10 倍，这表明，当输入对他人无害的可卡因剂量时，BChE 非典型变异体患者可能会出现严重或致命的可卡因中毒。
• A practical synthesis of (+)-cocaine
  作者：Anita H. Lewin、T. Naseree、F. Ivy Carroll

  DOI：10.1002/jhet.5570240104

  日期：1987.1

  (+)-Cocaine has been prepared from commercially available 3-tropinone in four steps. Synthetic procedures and experimental details are provided.

  （+）-可卡因已经由市售的3-tropinone分四个步骤制备。提供了合成程序和实验细节。
• The Discovery of an Unusually Selective and Novel Cocaine Analog: Difluoropine. Synthesis and Inhibition of Binding at Cocaine Recognition Sites
  作者：Peter C. Meltzer、Anna. Y. Liang、Bertha. K. Madras

  DOI：10.1021/jm00039a014

  日期：1994.6

  Cocaine is a stimulant drug with a high abuse liability. Although it inhibits several monamine transporters in the mammalian brain, its primary mechanism of action has been ascribed to its inhibition of the dopamine transporter. The synthesis, characterization, and receptor binding properties of all eight isomers of a unique tropane analog, 2-carbomethoxy-3-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]tropane is described. In addition, we report that the S-enantiomer, (S)-(+)-2 beta-carbomethoxy-3 alpha-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]tropane, Difluoropine, is a potent (IC50 10.9 nM) and selective (324 [DA/5HT]) ligand for the dopamine transporter.
• Willstaetter; Wolfes; Maeder, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1923, vol. 434, p. 121
  作者：Willstaetter、Wolfes、Maeder

  DOI：——

  日期：——