1-(8-hydroxy-7,8-dihydro-6H-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-3-yl)-β-L-erythro-1,2-dideoxy-pentofuranose | 69196-04-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑二氮卓类
• 英文名称: 1-(8-hydroxy-7,8-dihydro-6H-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-3-yl)-β-L-erythro-1,2-dideoxy-pentofuranose
• 英文别名: (8R)-3-[(2R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7,8-dihydro-4H-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol
• CAS: 69196-04-9；80374-25-0；82264-17-3；82264-18-4；53910-25-1
• 化学式: C₁₁H₁₆N₄O₄
• 分子量: 268.272
• InChiKey: FPVKHBSQESCIEP-FUZJYRNYSA-N

物化性质

• 熔点：
  154-157?C
• 比旋光度：
  D25 +76.4° (c = 1 in water); D23 +73.0° (c = 1, pH 7 buffer)
• 沸点：
  411.43°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2576 (rough estimate)
• 溶解度：
  在水中的溶解度为10mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Pentostatin 是有效的腺苷脱氨酶抑制剂，在治疗多种恶性淋巴增生，尤其是毛细胞白血病中非常有效。它还能与某些抗肿瘤药物发挥协同作用，并具有免疫抑制活性。

化学性质

从甲醇-水混合溶液结晶得到白色晶体，熔点为204～209.5℃或220～225℃（>150℃时会变黑）。在pH 7的水中，最大紫外吸收波长为282nm（ε值约为8000）；在pH 11的水中，最大吸收波长为283nm（ε值约为7970）；在pH 2的水中，初始吸收波长为273nm（开始时ε值约为7570，在6.5小时后变为3143）。[α]D^23+ 值分别为+76.4°（水溶液中C=1）和+73.0°（pH 7的缓冲液中C=1）。水中pKa值为5.2。

用途

Pentostatin 是腺苷脱氨酶(ADA)抑制剂，主要用于α-干扰素治疗无效的毛细胞白血病。

生产方法

大规模生产可通过喷妥司汀产生菌 Streptomyces cetrivioticus 的浸入或深层培养来制备：

1. 发酵

   • 选择合适的培养基植入无菌水溶性营养液，在20～45℃（最佳为33～40℃）条件下进行充气和搅拌培育，直至培养液中出现喷妥司汀。
   • 发酵时间受设备类型、大小、搅拌速度及充气速率等因素影响。大规模工业发酵通常需3～7天可得最大收率；短时间发酵则收率较低。

2. 分离与提纯

   • 分离：采用压滤或离心分离，滤饼用水彻底洗涤后合并洗液和滤液，并调pH值至约9.2。减压浓缩并冷却析出沉淀，用硅藻土作助滤剂过滤除去。
   • 滤液用水稀释并调pH值至约8.3，然后吸附于活性炭或Darco G-60柱子上进行纯化。分批或连续操作均可。
   • 丙酮水溶液用于洗脱，浓缩后通过活性炭柱进一步纯化，得到喷妥司汀的固体产物。

以上方法确保了Pentostatin 的高效生产和高纯度。

文献信息

• 5'-POSITION DIBENZYL MONOPHOSPHATE DERIVATIVE OF NUCLEOSIDE-BASED ANTICANCER AGENT OR ANTIVIRUS AGENT
  申请人：Ohara Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US20200123190A1

  公开（公告）日：2020-04-23

  To provide, in place of injected agents (nucleoside-based anticancer agents or antivirus agents) clinically used as therapeutic drugs for cancer or virus infections, a medicine that has high stability with respect to various hydrolytic metabolic enzymes, is absorbed into the body even by oral administration, and exhibits a cytocidal effect by being incorporated into a DNA and RNA biosynthetic route and inhibiting the modification and extension of DNA and RNA or inhibiting reverse transcriptases or inhibiting protein synthesis. The aforementioned problem is solved by a novel compound represented by formula (I). (In the formula, D is the 5′-position moiety of a nucleoside-based anticancer agent or an antivirus agent, and R 1 and R 2 are each a benzyl group that may have the same substituent or different substituents.)

  提供一种替代核苷酸类抗癌药物或抗病毒药物注射剂的药物，该药物具有对各种水解代谢酶高稳定性，即使口服也能被身体吸收，并通过被纳入到DNA和RNA生物合成途径中并抑制DNA和RNA的修饰和延伸或抑制逆转录酶或抑制蛋白质合成而表现出细胞毒性的特点。上述问题通过一种新化合物（I）来解决。（在公式中，D是核苷酸类抗癌药物或抗病毒药物的5'-位置基团，R1和R2分别是苯甲基，可以具有相同的取代基或不同的取代基。）
• [EN] IBANDRONATE CONJUGATES OF NUCLEOSIDE ANTIMETABOLITES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'IBANDRONATE D'ANTIMÉTABOLITES NUCLÉOSIDIQUES
  申请人：MBC PHARMA INC

  公开号：WO2019005207A1

  公开（公告）日：2019-01-03

  Provided herein are conjugates of nucleoside antimetabolites and their analogs with ibandronate, pharmaceutical compositions including one or more of said conjugates, methods of synthesizing the same as well as methods of treating diseases and or conditions using the same.

  本文提供了核苷类抗代谢物及其类似物与伊班膦酸的结合物，包括含有一种或多种该结合物的药物组合物，以及合成该结合物的方法以及使用该结合物治疗疾病和/或病情的方法。
• [EN] STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF PHOSPHORUS CONTAINING ACTIVES<br/>[FR] SYNTHÈSE STÉRÉOSÉLECTIVE D'AGENTS ACTIFS CONTENANT DU PHOSPHORE
  申请人：PHARMASSET INC

  公开号：WO2011123668A2

  公开（公告）日：2011-10-06

  Disclosed herein are phosphorus-containing actives, their use as actives for treating diseases, and a stereoselective process for preparing the same. Also disclosed herein are useful synthetic intermediates and processes for preparing the same. A process for preparing a composition comprising an enantiomerically- or a diastereomerically-enriched phosphorus-containing active, salt, or pharmaceutically acceptable salt thereof, of formula I is disclosed: 1 which comprises a) reacting a protected or unprotected Active with a base to form a salt of said active and then reacting said salt with an enantiomerically- or a diastereomerically enriched compound of formula II wherein Group is as defined herein, W is an aryl or -CCH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m, where n is 2 or 3 and m is 0, 1, 2, or 3, and LG is a leaving group; b) optionally deprotecting the compound obtained in step a) and c) optionally subjecting the compound obtained in step a) or the compound obtained in step b) to chromatography, extraction, or crystallization to obtain the active.

  本文披露了含磷活性物质及其作为治疗疾病的活性成分的用途，以及制备它们的立体选择性过程。此外，本文还披露了有用的合成中间体及其制备过程。本文披露了一种制备式I中的对映体或二对映异构体富集的含磷活性物质、盐或药用可接受盐的组合物的过程：1 包括a)将受保护或未受保护的活性物质与碱反应，形成所述活性物质的盐，然后将所述盐与式II的对映体或二对映异构体富集化合物反应，其中Group如本文所定义，W为芳基或-CCH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m，其中n为2或3，m为0、1、2或3，LG为离去基团；b)可选择性地去保护步骤a)中获得的化合物，c)可选择性地将步骤a)或步骤b)中获得的化合物进行色谱、萃取或结晶处理，以获得活性物质。
• STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF PHOSPHORUS CONTAINING ACTIVES
  申请人：ROSS BRUCE S.

  公开号：US20110245484A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  Disclosed herein are phosphorus-containing actives, their use as actives for treating diseases, and a stereoselective process for preparing the same. Also disclosed herein are useful synthetic intermediates and processes for preparing the same.

  本文披露了含磷活性物质，其作为治疗疾病的活性物质的用途，以及用于制备它们的立体选择性过程。本文还披露了有用的合成中间体和制备它们的过程。
• VITAMIN B6 DERIVATIVES OF NUCLEOTIDES, ACYCLONUCLEOTIDES AND ACYCLONUCLEOSIDE PHOSPHONATES
  申请人：MBC Pharma, Inc.

  公开号：EP2739154B1

  公开（公告）日：2018-06-27