8-苯基-2-(1-哌嗪基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮 | 154447-38-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 8-苯基-2-(1-哌嗪基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
• 英文名称: 2-Piperazinyl-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one
• 英文别名: 8-phenyl-2-piperazin-1-ylchromen-4-one
• CAS: 154447-38-8
• 化学式: C₁₉H₁₈N₂O₂
• 分子量: 306.4
• InChiKey: NGAGMBNBKCDCDJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  496.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.237±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  1eq 中可溶解至 100 mM。 HCl 和 DMSO 中浓度为 100 mM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  41.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

LY303511 是一种与 LY294002 结构类似的化合物，但不抑制 PI3K。它可增强 SHEP-1 神经母细胞瘤细胞的 TRAIL 敏感性，并以 H₂O₂-MAPK 激活和死亡受体上调的方式增加 TRAIL 的敏感性。在 SHEP-1 细胞中，LY303511（LY30）以 25、50 或 100 ng/mL 浓度与 TRAIL 分别处理 1 小时后，再共孵育 4 小时，结果显示 TRAIL 对细胞存活率的抑制作用在约 10%、15% 和 30%。然而，单独使用 LY303511（25 μM）对细胞存活无影响，但在其处理 1 小时后加入 50 ng/mL 的 TRAIL 则表现出强烈的协同效应，使得存活率减少约 40%，而仅使用 TRAIL 仅减少 15%。LY303511 在 MIN6 胰岛瘤细胞中以可逆方式阻断 K+ 电流 (IC50=64.6±9.1 μM)。

靶点

TRAIL

• IC50: 64.6±9.1 µM（K+ 电流，MIN6 胰岛瘤细胞）

体外研究

LY303511 在环状四氢哌啶环中以 -O 替代 -NH 的结构上与 LY294002 相似，并不显著抑制 PI3K。LY303511 能够像 LY294002 一样增加细胞中的 calcein 扩散，但不影响 AKT 的磷酸化水平。LY303511 增强 SHEP-1 神经母细胞瘤细胞的 TRAIL 敏感性是通过 H₂O₂-MAPK 激活和死亡受体上调实现的。

体内研究

当肿瘤体积达到约 150 mm³ 时，通过腹腔注射给予小鼠溶剂或 LY303511（10 mg/kg/d）治疗。在第 21 天后，超过 15% 的小鼠因肿瘤过度生长而需要安乐死，并因此导致平均肿瘤体积估计不可靠。LY303511 在体内的日剂量为 10 mg/kg 可有效抑制 PC-3 肿瘤的生长。

文献信息

• [EN] HETERO-BIFUNCTIONAL DEGRADER COMPOUNDS AND THEIR USE AS MODULATORS OF TARGETED UBIQUINATION (VHL)<br/>[FR] COMPOSÉS DE DÉGRADATION HÉTÉRO-BIFONCTIONNELS ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MODULATEURS DE L'UBIQUINATION CIBLÉE (VHL)
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2019183523A1

  公开（公告）日：2019-09-26

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which can be used as modulators of targeted ubiquitination. In particular, the present disclosure is directed to compounds that contain on one end a VHL ligand moiety, which binds to the VHL ubiquitin ligase (E3), and on the other end a moiety that binds a target protein such that degradation of the target protein/polypeptide is effectuated. The target protein may be EGFR. Also disclosed are VHL ligands.

  本公开涉及双功能化合物，可用作靶向泛素化的调节剂。特别是，本公开是针对包含在一端具有VHL配体基团的化合物，该基团结合到VHL泛素连接酶(E3)，而在另一端具有结合目标蛋白的基团，从而实现目标蛋白/多肽的降解。目标蛋白可以是EGFR。还公开了VHL配体。
• Combination Comprising a Cyclin Dependent Kinase 4 or Cyclin Dependent Kinase (CDK4/6) Inhibitor for Treating Cancer
  申请人：Borland Maria

  公开号：US20160008367A1

  公开（公告）日：2016-01-14

  A combination of a CDK4/6 inhibitor and an mTOR inhibitor for the treatment of cancer.

  一种CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂的组合，用于癌症治疗。
• [EN] COMBINATION COMPRISING A CYCLIN DEPENDENT KINASE 4 OR CYCLIN DEPENDENT KINASE (CDK4/6) INHIBITOR AND AN MTOR INHIBITOR FOR TREATING CANCER<br/>[FR] COMBINAISON COMPRENANT UN INHIBITEUR DE KINASES 4 CYCLINES-DÉPENDANTES OU DE KINASES 6 CYCLINES-DÉPENDANTES (CDK4/6) ET UN INHIBITEUR DE MTOR POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2011130232A1

  公开（公告）日：2011-10-20

  A combination of a CDK4/6 inhibitor and an mTOR inhibitor for the treatment of cancer.

  一种CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂的组合，用于治疗癌症。
• Compositions and coatings for implantable medical devices
  申请人：Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd

  公开号：EP1832289A2

  公开（公告）日：2007-09-12

  A composition comprising at least one polymer, heparin, and at least one pharmaceutically active agent selected from Formula A, Formula B, LY294002, and LY303511 having the formulae

  一种组合物，包含至少一种聚合物、肝素和至少一种选自式 A、式 B、LY294002 和 LY303511 的药物活性剂，其式为
• Compositions comprising porous articles and uses in implantable medical devices
  申请人：Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd

  公开号：EP1834636A1

  公开（公告）日：2007-09-19

  The present invention relates to a composition comprising a first polymer having pores, nanoparticles dispersed within the pores of the first polymer, the nanoparticles comprising a second polymer and at least one pharmaceutically active agent dispersed in the second polymer; and heparin covalently bonded to at least one of the first and second polymer. The invention further relates to medical devices coated with the composition and uses thereof. In a preferred embodiment, the invention relates to a stent coated with porous heparinized poly-l-lactic acid or heparinized PVP. Active agents are chosen from paclitaxel, rapamycin, genistein, flavonoid, LY294002 or LY303511 (both benzopyran-4-one compounds).

  本发明涉及一种组合物，该组合物包括具有孔隙的第一种聚合物、分散在第一种聚合物孔隙中的纳米颗粒，纳米颗粒包括第二种聚合物和分散在第二种聚合物中的至少一种药用活性剂；以及与第一种和第二种聚合物中的至少一种共价键合的肝素。本发明还涉及涂有该组合物的医疗器械及其用途。 在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种涂有多孔肝素化聚乳酸或肝素化 PVP 的支架。活性剂选自紫杉醇、雷帕霉素、染料木素、黄酮、LY294002 或 LY303511（均为苯并吡喃-4-酮化合物）。