(1R,5R)-(+)-5-(3-methoxyphenyl)-9-oxo-2-phenylethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane | 949139-44-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 氮杂螺癸烷衍生物
• 英文名称: (1R,5R)-(+)-5-(3-methoxyphenyl)-9-oxo-2-phenylethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane
• 英文别名: (1R,5R)-5-(3-methoxyphenyl)-2-(2-phenylethyl)-2-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one
• CAS: 949139-44-0
• 化学式: C₂₃H₂₇NO₂
• 分子量: 349.473
• InChiKey: JABNHELHFBUFHY-FYYLOGMGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,5R)-(+)-5-(3-methoxyphenyl)-9-oxo-2-phenylethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane 在 盐酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 32.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Potent Highly Biased MOR Partial Agonist among Diastereomeric C9-Hydroxyalkyl-5-phenylmorphans

  摘要：

  我们合成了所有可能的非对映异构体 C9-羟甲基、羟乙基和羟丙基取代的 5-苯基吗啡，以探索 C9 取代基周围的三维空间，从而寻找强效的 MOR 部分激动剂。设计这些化合物的目的是为了降低其 C9-烯基取代亲缘化合物的亲脂性。在 12 种非对映异构体中，许多化合物在福斯可林诱导的 cAMP 积累试验中都具有纳摩尔或亚纳摩尔的效力。几乎所有这些强效化合物都完全有效，其中三种被选作体内评估的化合物（15、21 和 36）都极度偏向于 G 蛋白；这三种化合物都没有招募 beta-arrestin2。12 种非对映异构体中只有 21（3-((1S,5R,9R)-9-(2-羟乙基)-2-苯乙基-2-氮杂双环[3.3.1]壬烷-5-基)苯酚）是一种 MOR 部分激动剂，在 cAMP 试验中具有良好但非完全的功效（Emax = 85%）和亚纳摩尔效力（EC50 = 0.91 nM）。它没有任何 KOR 激动剂活性。这种化合物与吗啡不同，它在体内的通气作用有限。21 号化合物的活性可能与三个著名理论中的一个或多个理论有关，这三个理论试图预测所需的镇痛与与临床使用的阿片类药物相关的不良阿片样副作用的分离。根据这些理论，21 是一种强效的 MOR 部分激动剂，它具有高度的 G 蛋白偏向性，不会吸引 beta-arrestin2，而且发现它同时具有 MOR 和 DOR 激动剂活性。合成的所有其他非对映异构体要么药效远低于 21，要么药效过低或过高，无法达到我们的目的。我们还注意到，具有 1R,5S,9R 立体化学结构的 C9-甲氧基甲基化合物（41）比同类的 C9-羟甲基化合物 11 更有效（41 的 EC50 = 0.65 nM 对 11 的 EC50 = 2.05 nM）。41 和 11 均完全有效。

  DOI：

  10.3390/molecules28124795
• 作为产物：
  描述：

  (1R,5R)-5-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-9-oxo-2-azabicyclo[3.3.1]nonane 在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 (1R,5R)-(+)-5-(3-methoxyphenyl)-9-oxo-2-phenylethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Potent Highly Biased MOR Partial Agonist among Diastereomeric C9-Hydroxyalkyl-5-phenylmorphans

  摘要：

  我们合成了所有可能的非对映异构体 C9-羟甲基、羟乙基和羟丙基取代的 5-苯基吗啡，以探索 C9 取代基周围的三维空间，从而寻找强效的 MOR 部分激动剂。设计这些化合物的目的是为了降低其 C9-烯基取代亲缘化合物的亲脂性。在 12 种非对映异构体中，许多化合物在福斯可林诱导的 cAMP 积累试验中都具有纳摩尔或亚纳摩尔的效力。几乎所有这些强效化合物都完全有效，其中三种被选作体内评估的化合物（15、21 和 36）都极度偏向于 G 蛋白；这三种化合物都没有招募 beta-arrestin2。12 种非对映异构体中只有 21（3-((1S,5R,9R)-9-(2-羟乙基)-2-苯乙基-2-氮杂双环[3.3.1]壬烷-5-基)苯酚）是一种 MOR 部分激动剂，在 cAMP 试验中具有良好但非完全的功效（Emax = 85%）和亚纳摩尔效力（EC50 = 0.91 nM）。它没有任何 KOR 激动剂活性。这种化合物与吗啡不同，它在体内的通气作用有限。21 号化合物的活性可能与三个著名理论中的一个或多个理论有关，这三个理论试图预测所需的镇痛与与临床使用的阿片类药物相关的不良阿片样副作用的分离。根据这些理论，21 是一种强效的 MOR 部分激动剂，它具有高度的 G 蛋白偏向性，不会吸引 beta-arrestin2，而且发现它同时具有 MOR 和 DOR 激动剂活性。合成的所有其他非对映异构体要么药效远低于 21，要么药效过低或过高，无法达到我们的目的。我们还注意到，具有 1R,5S,9R 立体化学结构的 C9-甲氧基甲基化合物（41）比同类的 C9-羟甲基化合物 11 更有效（41 的 EC50 = 0.65 nM 对 11 的 EC50 = 2.05 nM）。41 和 11 均完全有效。

  DOI：

  10.3390/molecules28124795

文献信息

• A MOR Antagonist with High Potency and Antagonist Efficacy among Diastereomeric C9-Alkyl-Substituted N-Phenethyl-5-(3-hydroxy)phenylmorphans
  作者：Dana R. Chambers、Agnieszka Sulima、Dan Luo、Thomas E. Prisinzano、Arthur E. Jacobson、Kenner C. Rice

  DOI：10.3390/molecules28145411

  日期：——

  class of compounds. Comparable C9-alkyl (methyl through butyl) substituents, with their sets of diastereomers, have not been explored. All these compounds have now been synthesized to determine the effect chain-length and stereochemistry at the C9 position in the molecule might have on their interaction with opioid receptors. We now report the synthesis and in vitro activity of 16 compounds, the C9-methyl

  5-(3-羟基)苯基吗啡烷结构类化合物与经典吗啡喃、4,5-环氧吗啡喃和6,7-苯并吗啡喃不同，因为它们具有赤道取向的芳环，而不是发现的该环的轴向取向在经典阿片类药物中。这种经过修饰和简化的阿片样结构已被证明保留了抗伤害活性，具体取决于其立体化学和取代基，并且其中一些已被发现比吗啡更有效。研究发现，一种简单的 C9-羟基-5-(3-羟基)苯基吗啡烷对映体在体内的效力比吗啡强约 500 倍。我们之前已经研究过 N-苯乙基-5-(3-羟基)苯基吗啡烷类化合物中的 C9-烯基和羟烷基取代基。尚未探索类似的 C9-烷基（甲基至丁基）取代基及其非对映体组。所有这些化合物现已合成，以确定分子中 C9 位点的链长和立体化学可能对其与阿片受体相互作用的影响。我们现在使用毛喉素诱导的 cAMP 积累抑制测定报告了 16 种化合物（C9-甲基、乙基、丙基和丁基非对映体）的合成和体外活性。几种有效的（亚纳摩尔和纳摩尔）MOR
• Probes for Narcotic Receptor Mediated Phenomena. 34. Synthesis and Structure−Activity Relationships of a Potent μ-Agonist δ-Antagonist and an Exceedingly Potent Antinociceptive in the Enantiomeric C9-Substituted 5-(3-Hydroxyphenyl)-<i>N</i>-phenylethylmorphan Series
  作者：Anne-Cécile Hiebel、Yong Sok Lee、Edward Bilsky、Denise Giuvelis、Jeffrey R. Deschamps、Damon A. Parrish、Mario D. Aceto、Everette L. May、Louis S. Harris、Andrew Coop、Christina M. Dersch、John S. Partilla、Richard B. Rothman、Kejun Cheng、Arthur E. Jacobson、Kenner C. Rice

  DOI：10.1021/jm061325e

  日期：2007.8.1

  Both of the enantiomers of 5-(3-hydroxyphenyl)-N-phenylethylmorphan with C9 alpha-methyl, C9-methylene, C9-keto, and C9 alpha- and C9 beta-hydroxy substituents were synthesized and pharmacologically evaluated. Three of the 10 compounds, (1R,5R,9S)-(-)-9-hydroxy-5-(3-hydroxyphenyl-2-phenylethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane ((1R,5R,9S)-(-)-10), (1R,5S)-(+)-5-(3-hydroxyphenyl)-9-methylene-2-phenethyl-2-azabicyclo[3.3. I]nonane ((IR,5S)-(+)-14), and (IR,5S,9R)-(-)-5-(3-hydroxyphenyl)-9-methyl-2-phenethyl-2-azabicyclo-[3.3. I]nonane ((lR,5S,9R)-(+)-15) had subnanomolar affinity at mu-opioid receptors (K-i = 0.19, 0.19, and 0.63 nM, respectively). The (1R,5S)-(+)-14 was found to be a mu-opioid agonist and a mu-, delta-, and kappa-antagonist in [35S]GTP-gamma-S assays and was approximately 50 times more potent than morphine in a number of acute and subchronic pain assays, including thermal and visceral models of nociception. The (I R,5R,9S)-(-)-10 compound with a C9-hydroxy substituent axially oriented to the piperidine ring (C9 beta-hydroxy) was a mu-agonist about 500 times more potent than morphine. In the single-dose suppression assay, it was greater than 1000 times more potent than morphine. It is the most potent known phenylmorphan antinociceptive. The molecular structures of these compounds were energy minimized with density functional theory at the B3LYP/6-31G* level and then overlaid onto (IR,5R,9S)-(-)-10 using the heavy atoms in the morphan moiety as a common docking point. Based on modeling, the spatial arrangement of the protonated nitrogen atom and the 9 beta-OH substituent in (lR,5R,9S)-(-)-10 may facilitate the alignment of a putative water chain enabling proton transfer to a nearby proton acceptor group in the,mu-opioid receptor.