N-(2-chloro-4-methylphenyl)-4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-7-amine | 1621991-46-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶二唑类
• 英文名称: N-(2-chloro-4-methylphenyl)-4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-7-amine
• CAS: 1621991-46-5
• 化学式: C₁₃H₉ClN₄O₃
• 分子量: 304.692
• InChiKey: FPWOATOBGIKATE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  476.573±55.00 °C(Press: 760.00 Torr)(predicted)
• 密度：
  1.532±0.06 g/cm3(Temp: 25 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  96.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑 、 2-氯-4-甲基苯胺 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 48.0h， 以55%的产率得到N-(2-chloro-4-methylphenyl)-4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-7-amine
  参考文献：
  名称：

  A novel p38 MAPK docking-groove-targeted compound is a potent inhibitor of inflammatory hyperalgesia

  摘要：

  MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）p38 是炎症、炎症性疼痛和神经性疼痛的重要介质。我们最近描述过，依赖于对接沟槽的相互作用对于 p38 MAPK 介导的信号转导非常重要。因此，我们进行了虚拟筛选，以确定潜在的对接沟靶向 p38 MAPK 抑制剂。在 p38 MAPK 活性试验中，以及在作为 LPS（脂多糖）诱导的 TNFα（肿瘤坏死因子 α）分泌抑制剂的 THP-1 人类单核细胞中，发现了几种具有低微摩尔抑制活性的苯并噁二唑家族化合物。苯环的第 2 位和第 5 位对于所述的抑制活性至关重要，其中第 5 位的氯基和第 2 位的甲基产生的效果最好，IC50 值为 1.8 μM（FGA-19 化合物）。值得注意的是，FGA-19 在炎症性痛觉减退小鼠模型中发挥了强效、持久的体内镇痛作用。单次鞘内注射 FGA-19 就能完全消除超痛感，其药效是现有 p38 MAPK 抑制剂 SB239063 的 10 倍，且作用更持久。FGA-19 还能逆转 LysM（溶菌酶 M）-GRK2（G 蛋白偶联受体激酶）+/- 小鼠炎症后痛觉减退模型中的持续性疼痛。这些强大的体内效应表明，p38 MAPK对接位点靶向抑制剂是治疗炎症性疼痛的一种潜在新策略。

  DOI：

  10.1042/bj20130172

文献信息

• DRUGS FOR INHIBITING P38 AND USES THEREOF
  申请人：UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID

  公开号：US20140296308A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  The present invention relates to compounds with a benzoxadiazolyl amine structure which are capable of inhibiting the activation or the biological activity of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) and the use thereof in the treatment of a disease that can be alleviated by means of inhibiting the activation or the biological activity of said p38 MAPK, for example, an inflammatory disease or a disease presenting with pain.

  本发明涉及一种具有苯并噁唑胺结构的化合物，该化合物能够抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活或生物活性，并且在治疗可以通过抑制该p38 MAPK的激活或生物活性缓解的疾病中使用，例如，炎症性疾病或伴随疼痛的疾病。
• US9096554B2
  申请人：——

  公开号：US9096554B2

  公开（公告）日：2015-08-04
• [EN] DRUGS FOR INHIBITING P38 AND USES THEREOF<br/>[ES] FÁRMACOS INHIBIDORES DE P38 Y APLICACIONES<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES INHIBANT P38 ET LEURS APPLICATIONS
  申请人：UNIV MADRID AUTONOMA

  公开号：WO2013064714A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  Se describen compuestos con estructura de benzooxadiazolil amina con capacidad para inhibir la activación o la actividad biológica de la proteín kinasa activada por mitógeno (MAPK) p38 y su empleo en el tratamiento de una enfermedad que puede ser aliviada mediante la inhibición de la activación o actividad biológica de dicha MAPK p38, por ejemplo, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad que cursa con dolor.
• A novel p38 MAPK docking-groove-targeted compound is a potent inhibitor of inflammatory hyperalgesia
  作者：Hanneke L. D. M. Willemen、Pedro M. Campos、Elisa Lucas、Antonio Morreale、Rubén Gil-Redondo、Juan Agut、Florenci V. González、Paula Ramos、Cobi Heijnen、Federico Mayor、Annemieke Kavelaars、Cristina Murga

  DOI：10.1042/bj20130172

  日期：2014.5.1

  The MAPK (mitogen-activated protein kinase) p38 is an important mediator of inflammation and of inflammatory and neuropathic pain. We have described recently that docking-groove-dependent interactions are important for p38 MAPK-mediated signal transduction. Thus virtual screening was performed to identify putative docking-groove-targeted p38 MAPK inhibitors. Several compounds of the benzo-oxadiazol family were identified with low micromolar inhibitory activity both in a p38 MAPK activity assay, and in THP-1 human monocytes acting as inhibitors of LPS (lipopolysaccharide)-induced TNFα (tumour necrosis factor α) secretion. Positions 2 and 5 in the phenyl ring are essential for the described inhibitory activity with a chloride in position 5 and a methyl group in position 2 yielding the best results, giving an IC50 value of 1.8 μM (FGA-19 compound). Notably, FGA-19 exerted a potent and long-lasting analgesic effect in vivo when tested in a mouse model of inflammatory hyperalgesia. A single intrathecal injection of FGA-19 completely resolved hyperalgesia, being 10-fold as potent and displaying longer lasting effects than the established p38 MAPK inhibitor SB239063. FGA-19 also reversed persistent pain in a model of post-inflammatory hyperalgesia in LysM (lysozyme M)-GRK2 (G-protein-coupled-receptor kinase)+/− mice. These potent in vivo effects suggested p38 MAPK docking-site-targeted inhibitors as a potential novel strategy for the treatment of inflammatory pain.

  MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）p38 是炎症、炎症性疼痛和神经性疼痛的重要介质。我们最近描述过，依赖于对接沟槽的相互作用对于 p38 MAPK 介导的信号转导非常重要。因此，我们进行了虚拟筛选，以确定潜在的对接沟靶向 p38 MAPK 抑制剂。在 p38 MAPK 活性试验中，以及在作为 LPS（脂多糖）诱导的 TNFα（肿瘤坏死因子 α）分泌抑制剂的 THP-1 人类单核细胞中，发现了几种具有低微摩尔抑制活性的苯并噁二唑家族化合物。苯环的第 2 位和第 5 位对于所述的抑制活性至关重要，其中第 5 位的氯基和第 2 位的甲基产生的效果最好，IC50 值为 1.8 μM（FGA-19 化合物）。值得注意的是，FGA-19 在炎症性痛觉减退小鼠模型中发挥了强效、持久的体内镇痛作用。单次鞘内注射 FGA-19 就能完全消除超痛感，其药效是现有 p38 MAPK 抑制剂 SB239063 的 10 倍，且作用更持久。FGA-19 还能逆转 LysM（溶菌酶 M）-GRK2（G 蛋白偶联受体激酶）+/- 小鼠炎症后痛觉减退模型中的持续性疼痛。这些强大的体内效应表明，p38 MAPK对接位点靶向抑制剂是治疗炎症性疼痛的一种潜在新策略。