Inhibition of Bacterial Dihydrofolate Reductase by 6-Alkyl-2,4-diaminopyrimidines
作者:Baskar Nammalwar、Christina R. Bourne、Richard A. Bunce、Nancy Wakeham、Philip C. Bourne、Kal Ramnarayan、Shankari Mylvaganam、K. Darrell Berlin、Esther W. Barrow、William W. Barrow
DOI:10.1002/cmdc.201200291
日期:2012.11
(±)‐6‐Alkyl‐2,4‐diaminopyrimidine‐based inhibitors of bacterial dihydrofolate reductase (DHFR) have been prepared and evaluated for biological potency against Bacillus anthracis and Staphylococcus aureus. Biological studies revealed attenuated activity relative to earlier structures lacking substitution at C6 of the diaminopyrimidine moiety, though minimum inhibitory concentration (MIC) values are
(±)-6-烷基-2,4-二氨基嘧啶类细菌二氢叶酸还原酶 (DHFR) 抑制剂已制备并评估其对炭疽芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的生物效力。生物学研究表明,相对于二氨基嘧啶部分 C6 处缺乏取代的早期结构,活性减弱,尽管最小抑制浓度 (MIC) 值在 0.125–8 μg mL -1两种生物的范围。这种效应从三维 X 射线结构研究中得到了合理化,该研究表明存在一个包含两个水分子的侧袋与主结合袋相邻。由于 C6 取代的疏水性,主要的相互作用是与蛋白质残基 Leu 20 和 Leu 28。这些相互作用导致蛋白质的微小构象变化,打开含有这些水分子的口袋,使其与主装订袋。据报道,这些水分子在催化反应中起着关键作用,突出了在细菌 DHFR 催化位点有限结构变异内抑制剂扩张的新领域。