(1R)-2β-carboxymethoxy-3α-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane | 157008-48-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 托烷生物碱
• 英文名称: (1R)-2β-carboxymethoxy-3α-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane
• 英文别名: (1R)-N-methyl-2β-methoxycarbonyl-3α-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane；3α-(4-fluorophenyl)tropane-2β-carboxylic acid methyl ester；(1R)-2β-methoxycarbonyl-3α-(4-fluorophenyl)-8-methyl-azabicyclo[3.2.1]octane；methyl (1R,2S,3R,5S)-3-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
• CAS: 157008-48-5
• 化学式: C₁₆H₂₀FNO₂
• 分子量: 277.339
• InChiKey: QUSLQENMLDRCTO-XQLPTFJDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R)-2β-carboxymethoxy-3α-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 [(1R,2S,3R,5S)-3-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-2-yl]methanol
  参考文献：
  名称：

  帕罗西汀的托烷环类似物的合成和配体结合。

  摘要：

  （3S，4R）-4-（4-氟苯基）-3-[[3,4-（亚甲基二氧基）苯氧基]甲基]哌啶[（3S，9R）-3，帕罗西汀]是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）在人类中用作抗抑郁药。在以前的研究中，我们报道了某些（1R）-3β-（取代的苯基）降冰片烷2β-羧酸甲酯（2a）对5-羟色胺转运蛋白（5-HTT）表现出高亲和力和合理的选择性。2a和（3S，4R）-3之间的主要结构差异是2a具有不同的绝对立体化学，并具有3中不存在的亚乙基桥。此外，2a具有与芳基环相邻的碳甲氧基取代基，而（3S， 4R）-3含有[3，4-（亚甲基二氧基）苯氧基]甲基。在这项研究中，我们介绍了3-（4-氟苯基）-2-[[3，4-（亚甲基二氧基）苯氧基]甲基]降冰片烷++（4）。抑制[3H]帕罗西汀结合的数据表明，具有与帕罗西汀相同的立体化学的（1R）-2 beta，3 alpha-4c对5-HTT具有最高的亲和力。令人惊讶的是，抑制[3H]

  DOI：

  10.1021/jm970669p
• 作为产物：
  描述：

  对氟苯基锂 在 盐酸 、 nickel boride 作用下， 以 乙醚 、 正戊烷 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 (1R)-2β-carboxymethoxy-3α-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane
  参考文献：
  名称：

  帕罗西汀的托烷环类似物的合成和配体结合。

  摘要：

  （3S，4R）-4-（4-氟苯基）-3-[[3,4-（亚甲基二氧基）苯氧基]甲基]哌啶[（3S，9R）-3，帕罗西汀]是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）在人类中用作抗抑郁药。在以前的研究中，我们报道了某些（1R）-3β-（取代的苯基）降冰片烷2β-羧酸甲酯（2a）对5-羟色胺转运蛋白（5-HTT）表现出高亲和力和合理的选择性。2a和（3S，4R）-3之间的主要结构差异是2a具有不同的绝对立体化学，并具有3中不存在的亚乙基桥。此外，2a具有与芳基环相邻的碳甲氧基取代基，而（3S， 4R）-3含有[3，4-（亚甲基二氧基）苯氧基]甲基。在这项研究中，我们介绍了3-（4-氟苯基）-2-[[3，4-（亚甲基二氧基）苯氧基]甲基]降冰片烷++（4）。抑制[3H]帕罗西汀结合的数据表明，具有与帕罗西汀相同的立体化学的（1R）-2 beta，3 alpha-4c对5-HTT具有最高的亲和力。令人惊讶的是，抑制[3H]

  DOI：

  10.1021/jm970669p

文献信息

• Dopamine transporter imaging ligand
  申请人：Research Triangle Institute

  公开号：US06358492B1

  公开（公告）日：2002-03-19

  The 3&agr; isomer of RTI-55, RTI-352, is an effective in vivo binding ligand that reflects greater selectivity for the dopamine transporter than is observed with RTI-55. In addition, there is also a more rapid achievement of apparent equilibrium in the striatal-to-cerebellar ratio (compared to RTI-55) as the ratio peaks at about 30 min and is maintained for about 20 min thereafter. Such apparent equilibrium is useful in developing an approach to measuring the number of dopamine transporters present in tissues. Moreover, these results indicate that the utilization of 3&agr; isomers of a variety of 3&bgr;-(substituted phenyl)tropanes will result in greater selectivity for dopamine transporters and a more rapid of achievement of apparent equilibrium.

  RTI-55的3α异构体RTI-352是一种有效的体内结合配体，反映出对多巴胺转运体的更大选择性，这种选择性比RTI-55观察到的要高。此外，与RTI-55相比，在纹状体与小脑比率中也更快地达到明显的平衡状态，比率在约30分钟时达到峰值，此后约维持20分钟。这种明显的平衡状态有助于开发一种测量组织中多巴胺转运体数量的方法。此外，这些结果表明，利用各种3β-(取代苯基)曲梯酮的3α异构体将导致更高的多巴胺转运体选择性和更快的明显平衡状态的实现。
• Synthesis and Monoamine Transporter Binding Properties of 3α-(Substituted phenyl)nortropane-2β-carboxylic Acid Methyl Esters. Norepinephrine Transporter Selective Compounds
  作者：F. Ivy Carroll、Sameer Tyagi、Bruce E. Blough、Michael J. Kuhar、Hernn A. Navarro

  DOI：10.1021/jm058164j

  日期：2005.6.1

  3alpha-(substituted phenyl)nortropane-2beta-carboxylic acid methyl esters (8a-h) showed high affinity for the norepinephrine transporter (NET). The most potent and selective compound was 3alpha-(3-fluoro-4-methylphenyl)nortropane-2beta-carboxylic acid methyl ester (8d), with a Ki of 0.43 nM at the NET and 21- and 55-fold selectivity relative to binding at the dopamine and serotonin transporters. The development

  3α-（取代的苯基）降冰片烷2β-羧酸甲酯（8a-h）对去甲肾上腺素转运蛋白（NET）有很高的亲和力。最有效和选择性最大的化合物是3alpha-（3-氟-4-甲基苯基）降冰片烷2β-羧酸甲酯（8d），在NET处的Ki值为0.43 nM，相对于结合的选择性为21倍和55倍多巴胺和5-羟色胺转运蛋白。8d的发展使具有相同结构类别的所有三种转运蛋白具有选择性的可用化合物。
• Copper‐mediated nucleophilic radiofluorination of [ ¹⁸ F]β‐CFT for positron emission tomography imaging of dopamine transporter
  作者：Hung‐Man Yu、Ching‐Yun Li、Shiu‐Wen Liu、Chun‐Hung Yang、Yu Chang

  DOI：10.1002/jlcr.3905

  日期：2021.5.30

  [18F]β-CFT is a positron emission tomography (PET) ligand for imaging of dopamine transporter. It was proved to be a sensitive PET marker to detect presynaptic dopaminergic hypofunction in Parkinson's disease. In recent years, copper-mediated 18F-fluorination of aryl boronic esters has been successful in some molecules containing aromatic groups. In this study, we describe the novel synthetic strategy of [18F]β-CFT by copper-mediated nucleophilic radiofluorination with pinacol-derived aryl boronic esters upon reaction with [18F]KF/K222 and Cu (OTf)2(py)4. The radiolabeling protocol was optimized with [18F]fluoride elution method and amount of copper catalyst used. [18F]β-CFT is obtained from boronic ester precursors in 2.2% to 10.6% non-isolated radiochemical yield (RCY). Purified [18F]β-CFT with >99% radiochemical purity (RCP) and high molar activity was obtained in validation runs. The radiolabeling procedure is straightforward and can easily be adapted for clinical use.

  [18F]β-CFT是一种用于多巴胺转运体成像的正电子发射断层扫描（PET）配体。它被证明是检测帕金森病突触前多巴胺能功能减退的灵敏 PET 标志物。近年来，铜介导的芳基硼酸酯 18F 氟化在一些含有芳香基团的分子中取得了成功。在本研究中，我们介绍了铜介导的亲核放射性氟化[18F]β-CFT的新合成策略，该方法是以频哪醇衍生的芳基硼酸酯为原料，与[18F]KF/K222和Cu (OTf)2(py)4反应生成[18F]β-CFT。从硼酸酯前体中获得的[18F]β-CFT 的非分离放射化学收率（RCY）为 2.2% 至 10.6%。在验证运行中，获得了纯化的[18F]β-CFT，其放射化学纯度（RCP）大于 99%，摩尔活性很高。放射性标记过程简单明了，可轻松应用于临床。
• Intermediates for the synthesis of radiolabelled tropanes
  申请人：PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE

  公开号：EP1238978A3

  公开（公告）日：2005-03-02

  The compounds of the present invention comprise a tropane compound or ligand that selectively binds to tropane recognition sites, e.g., neuron transporters such as the DAT. The tropane ligand is radiolabeled with a radioactive technetium or rhenium by a chelating ligand which is attached to the tropane ligand by a linker.Tropane compounds or ligands useful in the pratice of the present invention can generally be represented by formula II where R1 and R2 are defined as above and where R1 can also be substituted at the C4 position of the tropane ring:Any tropane compound of the general formula II is useful in the present invention so long as it binds to DAT.Useful tropane analogs have a 3α-group, i.e., are of the boat configuration.Intermediates for the synthesis of the radiolabeled tropanes are claimed.

  本发明的化合物包括一种特定结合到特罗班识别位点的特罗班化合物或配体，例如神经元转运体如DAT。特罗班配体通过连接剂连接到特罗班配体的螯合配体上，用放射性锝或铼进行放射标记。本发明实施中有用的特罗班化合物或配体通常可用以下公式表示，其中R1和R2如上定义，且R1也可取代于特罗班环的C4位置：只要结合到DAT，任何符合上述一般公式II的特罗班化合物在本发明中均有用。有用的特罗班类似物具有3α-基团，即处于船状构型。本发明要求合成放射标记特罗班的中间体。
• Synthesis, structural identification, and ligand binding of tropane ring analogs of paroxetine and an unexpected aza-bicyclo[3.2.2]nonane rearrangement product
  作者：Scott P. Runyon、Jason P. Burgess、Philip Abraham、Kathryn I. Keverline-Frantz、Judy Flippen-Anderson、Jeffrey Deschamps、Anita H. Lewin、Hernán A. Navarro、John W. Boja、Michael J. Kuhar、F. Ivy Carroll

  DOI：10.1016/j.bmc.2005.01.046

  日期：2005.4

  these transporters. Examination of the previously published preparation and structural assignment of 4a by additional NMR and X-ray crystallographic data has established that nucleophilic addition to the intermediate 2beta-methanesulfonyloxymethyl-3beta-(4-fluorophenyl)tropane unexpectedly provided the aza-bicyclo[3.2.2]nonane derivative 10a.

  通过制备刚性帕罗西汀类似物，研究了5-羟色胺转运蛋白（5-HTT）高亲和力的结构要求。基于两种化合物类别之间的结构和生物学相似性，设计并合成了帕罗西汀（2）的Tropane衍生类似物（4a-i）作为5-羟色胺再摄取的潜在抑制剂。总体而言，发现来自托烷的类似物在5-HTT的亲和力比帕罗西汀的亲和力至少低一个数量级，范围为2-400nM。在5-HTT上亲和力降低的原因可能是刚性托烷衍生的类似物无法采用5-HTT所偏爱的构象。在一系列的托烷类似物2beta，3beta-和2beta，3alpha-异构体4a和4d中，是在DAT和NET上最有效的，并且也比帕罗西汀（2）强得多，这表明它们降低的构象柔韧性可最大程度地延长这些转运蛋白所偏爱的构象的停留时间。通过额外的NMR和X射线晶体学数据对先前发表的4a的制备和4a的结构分配进行的检查已确定，将中间体2β-甲磺酰氧基甲基-3β-（4-氟苯基）托烷的