INH-NADH adduct

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - （5'->5'）-二核苷酸
• 英文名称: INH-NADH adduct
• 英文别名: [[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2R,3S,4R,5R)-5-[3-carbamoyl-4-(pyridine-4-carbonyl)-4H-pyridin-1-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate
• 化学式: C₂₇H₃₂N₈O₁₅P₂
• 分子量: 770.543
• InChiKey: GZPCDCKLGMEXOS-HZLQZMKMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -5.8
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  348
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  21

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  异烟肼 、 还原型辅酶Ⅰ 在 叔丁基过氧化氢 、 乙二胺四乙酸 、 recombinant Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 INH-NADH adduct
  参考文献：
  名称：

  赋予异烟肼耐药性的结核分枝杆菌KatG突变：过氧化氢酶，过氧化物酶和INH-NADH加合物形成活动

  摘要：

  结核分枝杆菌过氧化氢酶过氧化物酶（KatG）是一种双功能血红蛋白，已被证明可以激活异烟肼（INH），这是一线抗结核治疗不可或缺的前药。被认为是异烟酰基团的活化物种与NAD + / NADH偶联，形成异烟肼-NADH加合物，最终赋予抗结核活性。为了更好地了解异烟肼的激活机制以及KatG衍生的INH抗性的起源，我们将野生型酶与23种KatG突变体的催化特性（包括形成INH-NADH加合物的能力）进行了比较，与临床结核分枝杆菌的异烟肼耐药性有关隔离株。KatG的两个固有的酶功能过氧化氢酶和过氧化物酶活性均未发现与异烟肼抗性相关。此外，过氧化氢酶功能在缺少Met-Tyr-Trp交联的突变体中丧失，Met-Tyr-Trp交联是KatG中的生物辅助因子，以前已证明是该活性不可或缺的。然而，也发现交联本身的存在与否与INH抗性不相关。然后测定了具有KatG抗性的突变体在过氧化物（t- BuOOH和H 2

  DOI：

  10.1002/pro.324

文献信息

• ¹H and¹³C NMR characterization of pyridinium-type isoniazid–NAD adducts as possible inhibitors of InhA reductase of Mycobacterium tuberculosis
  作者：Sylvain Broussy、Vania Bernardes-Génisson、Yannick Coppel、Annaïk Quémard、Jean Bernadou、Bernard Meunier

  DOI：10.1039/b417698g

  日期：——

  INH-NAD adducts proposed to be involved in the mechanism of action of this drug through inhibition of the reductase InhA. Among these adducts and besides dihydropyridine derivatives, two pyridinium-type isoniazid-NAD adducts were shown to be formed in solution and have been fully characterized by 1H/13C NMR and MS. One of them results from the oxidation of dihydropyridine-type INH-NAD adducts. The spectral

  在NADH辅助因子的存在下抗结核药物异烟肼（INH）的氧化活化产生了一系列INH-NAD加合物，被提议通过抑制还原酶InhA参与该药物的作用机理。在这些加合物中，除了二氢吡啶衍生物以外，还显示了在溶液中形成了两个吡啶鎓型异烟肼-NAD加合物，并已通过1H / 13C NMR和MS进行了充分表征。其中之一是由二氢吡啶型INH-NAD加合物的氧化产生的。光谱数据强烈支持其在两种差向异构结构下的存在。这些差向异构体来自羧酰胺基团与酮官能团之间的环化过程，并在C-7处建立了一个新的手性中心。通过使环化的二氢吡啶型INH-NAD加合物脱水，在酸性溶液中形成第二吡啶鎓型加合物，并且还以环化结构存在。这两种吡啶鎓类化合物均无活性，无法发挥InhA活性的抑制剂作用，可以视为失活的物种。
• Metabolism of isoniazid by neutrophil myeloperoxidase leads to isoniazid-NAD+ adduct formation: A comparison of the reactivity of isoniazid with its known human metabolites
  作者：Saifur R. Khan、Andrew G.M. Morgan、Karim Michail、Nutan Srivastava、Randy M. Whittal、Naif Aljuhani、Arno G. Siraki

  DOI：10.1016/j.bcp.2016.02.003

  日期：2016.4

  free radical intermediates; the inclusion of superoxide dismutase revealed a carbon-centered radical which is considered to be the reactive metabolite that binds with NAD(+). Other human metabolites, including N-acetyl-INH, N-acetylhydrazine, and hydrazine did not show formation of carbon-centered radicals, and either produced no detectable free radicals, N-centered free radicals, or superoxide, respectively

  通过分枝杆菌过氧化氢酶-过氧化物酶KatG形成异烟酰-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（INH-NAD（+））被描述为异烟肼（INH）作用方式的主要组成部分。但是，有许多人过氧化物酶可以催化该反应。从未探讨中性粒细胞髓过氧化物酶（MPO）在INH-NAD（+）加合物形成中的作用；这很重要，因为嗜中性粒细胞通过被感染的巨噬细胞的细胞死亡信号募集到结核感染（肉芽肿）的部位。在我们的研究中，我们表明中性粒细胞MPO能够使用电子顺磁共振（EPR）自旋阱和UV-Vis光谱进行INH代谢。MPO或活化的人类嗜中性粒细胞（通过佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸盐）催化INH的氧化并形成几种自由基中间体。超氧化物歧化酶的纳入揭示了一个以碳为中心的自由基，该自由基被认为是与NAD（+）结合的反应性代谢产物。其他人类代谢产物，包括N-乙酰基-INH，N-乙酰基肼和肼，均未显示出以碳为中心的自由基的形成，并且均未产生可检测到的自由基，N
• Correlation between Isoniazid Resistance and Superoxide Reactivity in <i>Mycobacterium tuberculosis</i> KatG
  作者：Reza A. Ghiladi、Katalin F. Medzihradszky、Frank M. Rusnak、Paul R. Ortiz de Montellano

  DOI：10.1021/ja054366t

  日期：2005.9.28

  accelerated 4-12-fold in the presence of isoniazid (vs absence) for the (WTP)KatGs but were unaffected by the drug for the (RM)KatGs. A mechanism for isoniazid resistance which accounts for the observed reactivity for each of the compound I, II, and III intermediates is proposed and suggests that the compound III pathway may be the primary factor in determining overall isoniazid resistance by specific KatG mutants

  异烟肼是一种抗结核前药，需要被结核分枝杆菌的过氧化氢酶-过氧化物酶 (KatG) 激活。假定为异烟酰基自由基的活化物质与 NADH 偶联，形成异烟肼-NADH 加合物，最终赋予抗结核活性。我们比较了三种与异烟肼耐药相关的 KatGs（耐药突变 KatGs，(RM)KatGs：R104L、H108Q、S315T）与野生型酶和另外两个实验室突变（野生型表型 KatGs、(WTP)KatGs）的催化特性：WT KatG、Y229F、R418L）。过氧化氢酶和过氧化物酶活性，以及​​ Met-Tyr-Trp 交联的存在/不存在（通过 LC/MS 对蛋白质的胰蛋白酶消化物进行探测）均未表现出与异烟肼耐药性的任何相关性。形成的异烟肼-NADH加合物的产率确定为1-5、4-12、对于（WTP）KatGs 和对于化合物 I、II 和 III 途径的（RM）KatGs 分别大 20-70 倍，强烈表明与药物相关的含氧亚铁
• Access channel residues Ser315 and Asp137 in Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase (KatG) control peroxidatic activation of the pro-drug isoniazid
  作者：Xiangbo Zhao、Hans-Petter Hersleth、Janan Zhu、K. Kristoffer Andersson、Richard S. Magliozzo

  DOI：10.1039/c3cc47022a

  日期：——

  Peroxidatic activation of the anti-tuberculosis pro-drug isoniazid by Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase (KatG) is regulated by gating residues of a heme access channel. The steric restriction at the bottleneck of this channel is alleviated by replacement of residue Asp137 with Ser, according to crystallographic and kinetic studies.

  结核分枝杆菌过氧化氢酶（KatG）对抗结核原药异烟肼的过氧化活化受血红素通道的门控残基调节。根据晶体学和动力学研究，将残基 Asp137 替换为 Ser 可减轻该通道瓶颈处的立体限制。
• Isoniazid-resistance conferring mutations in<i>Mycobacterium tuberculosis</i>KatG: Catalase, peroxidase, and INH-NADH adduct formation activities
  作者：Christine E. Cade、Adrienne C. Dlouhy、Katalin F. Medzihradszky、Saida Patricia Salas-Castillo、Reza A. Ghiladi

  DOI：10.1002/pro.324

  日期：2010.3

  Mycobacterium tuberculosis catalase‐peroxidase (KatG) is a bifunctional hemoprotein that has been shown to activate isoniazid (INH), a pro‐drug that is integral to frontline antituberculosis treatments. The activated species, presumed to be an isonicotinoyl radical, couples to NAD+/NADH forming an isoniazid‐NADH adduct that ultimately confers anti‐tubercular activity. To better understand the mechanisms

  结核分枝杆菌过氧化氢酶过氧化物酶（KatG）是一种双功能血红蛋白，已被证明可以激活异烟肼（INH），这是一线抗结核治疗不可或缺的前药。被认为是异烟酰基团的活化物种与NAD + / NADH偶联，形成异烟肼-NADH加合物，最终赋予抗结核活性。为了更好地了解异烟肼的激活机制以及KatG衍生的INH抗性的起源，我们将野生型酶与23种KatG突变体的催化特性（包括形成INH-NADH加合物的能力）进行了比较，与临床结核分枝杆菌的异烟肼耐药性有关隔离株。KatG的两个固有的酶功能过氧化氢酶和过氧化物酶活性均未发现与异烟肼抗性相关。此外，过氧化氢酶功能在缺少Met-Tyr-Trp交联的突变体中丧失，Met-Tyr-Trp交联是KatG中的生物辅助因子，以前已证明是该活性不可或缺的。然而，也发现交联本身的存在与否与INH抗性不相关。然后测定了具有KatG抗性的突变体在过氧化物（t- BuOOH和H 2