5-{[(3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methoxy}isoindolin-1-one hydrochloride | 1622951-89-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 5-{[(3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methoxy}isoindolin-1-one hydrochloride
• 英文别名: CCG-206584；5-[[(3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methoxy]-2,3-dihydroisoindol-1-one;hydrochloride
• CAS: 1622951-89-6
• 化学式: C₂₀H₂₁FN₂O₂*ClH
• 分子量: 376.858
• InChiKey: QBMNXCQZDBLWCM-NKGQWRHHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.26
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  50.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-3-{[(1-oxoisoindolin-5-yl)oxy]methyl}piperidine-1-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以0.04 g的产率得到5-{[(3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methoxy}isoindolin-1-one hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Structural and Functional Analysis of G Protein–Coupled Receptor Kinase Inhibition by Paroxetine and a Rationally Designed Analog

  摘要：

  最近，我们发现血清素再摄取抑制剂帕罗西汀是 G 蛋白偶联受体激酶 2 (GRK2) 的抑制剂，可改善活体动物的心脏功能。与其他 GRK 相比，帕罗西汀对 GRK2 的选择性高达 50 倍。更好地了解这种选择性的分子基础对于开发更具选择性和更有效的小分子疗法和化学遗传探针非常重要。我们首先试图了解 GRK 中帕罗西汀选择性的分子机制。我们直接测量了帕罗西汀的 KD 并评估了其对每个 GRK 亚家族的抑制机制，然后确定了其与 GRK1（所测试的抑制最弱的 GRK1）复合物的原子结构。我们的结果表明，帕罗西汀对 GRK2 的选择性很大程度上反映了其对腺嘌呤核苷酸的较低亲和力。因此，GRK2 特有的旁路构象状态的稳定可能是开发更具选择性抑制剂的关键。接下来，我们设计了帕罗西汀的苯并内酰胺衍生物，它与 GRK2 激酶结构域的铰链具有优化的相互作用。该化合物与 GRK2 复合物的晶体结构证实了预测的相互作用。虽然苯并内酰胺衍生物没有显着改变 GRK 的抑制效力，但它对 5-羟色胺再摄取的抑制作用降低了 20 倍。然而，对其他 AGC 激酶的抑制效力也随之增加，这表明帕罗西汀的苯并间二氧杂环戊烯环形成的非常规氢键更能被 GRK 所适应。

  DOI：

  10.1124/mol.113.089631