7-benzyl-2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: 7-benzyl-2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
• 英文别名: 11-Benzyl-5-(4-hydroxyphenyl)-8-thia-4,6,11-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),5-trien-3-one；11-benzyl-5-(4-hydroxyphenyl)-8-thia-4,6,11-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),5-trien-3-one
• 化学式: C₂₂H₁₉N₃O₂S
• 分子量: 389.478
• InChiKey: DPYKFGGHEFSUEG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  93.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-苄基哌啶酮 在 盐酸 、 1,2,3,4,5,6,7,8-八硫杂环辛烷 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 为溶剂， 反应 60.0h， 生成 7-benzyl-2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现基于Thieno [2,3-d]嘧啶的异羟肟酸衍生物为含溴结构域的蛋白4 /组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂，可导致大肠癌细胞自噬。

  摘要：

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）都是癌症和其他慢性疾病中有吸引力的表观遗传学靶标。基于整合的基于片段的药物设计，合成以及体外和体内评估，发现了一系列新型的基于噻吩并[2,3 - d ]嘧啶的异羟肟酸衍生物，作为选择性的BRD4-HDAC双重抑制剂。化合物17c是BRD4和HDAC的最有效抑制剂，其IC 50值在纳摩尔水平以及c-Myc的表达水平，并增加组蛋白H3的乙酰化。而且17c通过诱导自噬细胞死亡，对大肠癌（CRC）细胞的增殖具有抑制作用。它还在大鼠中具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度为40.5％。在HCT-116异种移植体内模型中，17c通过诱导自噬细胞死亡并抑制IL6-JAK-STAT信号通路，对肿瘤的生长表现出有效的抑制作用。我们的结果表明，BRD4-HDAC双重抑制可能是CRC的一种有吸引力的治疗策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b02178

文献信息

• Discovery of a Small-Molecule Bromodomain-Containing Protein 4 (BRD4) Inhibitor That Induces AMP-Activated Protein Kinase-Modulated Autophagy-Associated Cell Death in Breast Cancer
  作者：Liang Ouyang、Lan Zhang、Jie Liu、Leilei Fu、Dahong Yao、Yuqian Zhao、Shouyue Zhang、Guan Wang、Gu He、Bo Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00275

  日期：2017.12.28

  Upon the basis of The Cancer Genome Atlas (TCGA) data set, we identified that several autophagy-related proteins such as AMP-activated protein kinase (AMPK) were remarkably downregulated in breast cancer. Combined with coimmunoprecipitation assay, we demonstrated that BRD4 might interact with AMPK. After analyses of the pharmacophore and WPF interaction optimization, we designed a small-molecule inhibitor of BRD4, 9f (FL-411) which was validated by cocrystal structure with BD1 of BRD4. Subsequently, 9f was discovered to induce ATG5-dependent autophagy-associated cell death (ACD) by blocking BRD4-AMPK interaction and thus activating AMPK-mTOR-ULK1-modulated autophagic pathway in breast cancer cells. Interestingly, the iTRAQ-based proteomics analyses revealed that 9f induced ACD pathways involved in HMGB1, VDAC1/2, and eEF2. Moreover, 9f displayed a therapeutic potential on both breast cancer xenograft mouse and zebrafish models. Together, these results demonstrate that a novel small-molecule inhibitor of BRD4 induces BRD4-AMPK-modulated ACD in breast cancer, which may provide a candidate drug for future cancer therapy.
• Discovery of Thieno[2,3-<i>d</i>]pyrimidine-Based Hydroxamic Acid Derivatives as Bromodomain-Containing Protein 4/Histone Deacetylase Dual Inhibitors Induce Autophagic Cell Death in Colorectal Carcinoma Cells
  作者：Zhaoping Pan、Xiang Li、Yujia Wang、Qinglin Jiang、Li Jiang、Min Zhang、Nan Zhang、Fengbo Wu、Bo Liu、Gu He

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02178

  日期：2020.4.9

  Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) and histone deacetylases (HDAC) are both attractive epigenetic targets in cancer and other chronic diseases. Based on the integrated fragment-based drug design, synthesis, and in vitro and in vivo evaluations, a series of novel thieno[2,3-d]pyrimidine-based hydroxamic acid derivatives are discovered as selective BRD4–HDAC dual inhibitors. Compound 17c is the

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）都是癌症和其他慢性疾病中有吸引力的表观遗传学靶标。基于整合的基于片段的药物设计，合成以及体外和体内评估，发现了一系列新型的基于噻吩并[2,3 - d ]嘧啶的异羟肟酸衍生物，作为选择性的BRD4-HDAC双重抑制剂。化合物17c是BRD4和HDAC的最有效抑制剂，其IC 50值在纳摩尔水平以及c-Myc的表达水平，并增加组蛋白H3的乙酰化。而且17c通过诱导自噬细胞死亡，对大肠癌（CRC）细胞的增殖具有抑制作用。它还在大鼠中具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度为40.5％。在HCT-116异种移植体内模型中，17c通过诱导自噬细胞死亡并抑制IL6-JAK-STAT信号通路，对肿瘤的生长表现出有效的抑制作用。我们的结果表明，BRD4-HDAC双重抑制可能是CRC的一种有吸引力的治疗策略。