2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one | 142354-84-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: 2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
• 英文别名: 2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one；2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3H-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
• CAS: 142354-84-5
• 化学式: C₁₆H₁₄N₂O₂S
• 分子量: 298.365
• InChiKey: OJQGZRUBLIAVFY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  567.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.53±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  89.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 在 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 异丙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 2-(4-hydroxyphenyl)-4-morpholino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  Design, synthesis, and biological evaluation of new thieno[2,3-d] pyrimidine derivatives as targeted therapy for PI3K with molecular modelling study

  摘要：

  DOI：

  10.1080/14756366.2021.2010729
• 作为产物：
  描述：

  环己酮 在 盐酸 、 1,2,3,4,5,6,7,8-八硫杂环辛烷 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 为溶剂， 反应 60.0h， 生成 2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现基于Thieno [2,3-d]嘧啶的异羟肟酸衍生物为含溴结构域的蛋白4 /组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂，可导致大肠癌细胞自噬。

  摘要：

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）都是癌症和其他慢性疾病中有吸引力的表观遗传学靶标。基于整合的基于片段的药物设计，合成以及体外和体内评估，发现了一系列新型的基于噻吩并[2,3 - d ]嘧啶的异羟肟酸衍生物，作为选择性的BRD4-HDAC双重抑制剂。化合物17c是BRD4和HDAC的最有效抑制剂，其IC 50值在纳摩尔水平以及c-Myc的表达水平，并增加组蛋白H3的乙酰化。而且17c通过诱导自噬细胞死亡，对大肠癌（CRC）细胞的增殖具有抑制作用。它还在大鼠中具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度为40.5％。在HCT-116异种移植体内模型中，17c通过诱导自噬细胞死亡并抑制IL6-JAK-STAT信号通路，对肿瘤的生长表现出有效的抑制作用。我们的结果表明，BRD4-HDAC双重抑制可能是CRC的一种有吸引力的治疗策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b02178

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Activity of Tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine Derivatives as Anti-Inflammatory Agents
  作者：Yuan Zhang、Lu Luo、Chao Han、Handeng Lv、Di Chen、Guoliang Shen、Kaiqi Wu、Suwei Pan、Faqing Ye

  DOI：10.3390/molecules22111960

  日期：——

  findings suggest that A2, A6 and B7 may operate as an effective anti-inflammatory agent through inhibiting the activation of NF-κB and MAPK signaling pathways in macrophages. Moreover, rat paw swelling experiments showed that these compounds possess anti-inflammatory activity in vivo, with compound A6 exhibiting similar activities to the reference drug Indomethacin.

  我们设计并合成了 26 种原型化合物，并研究了它们的抗炎活性和潜在的分子机制。这些化合物对脂多糖 (LPS) 刺激的巨噬细胞中一氧化氮 (NO)、细胞因子、炎症相关蛋白和 mRNA 的产生的抑制作用通过 Griess 试验、酶联免疫吸附试验 (ELISA)、蛋白质印迹法测定分析和逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 分别进行。我们的结果表明，用 A2、A6 和 B7 处理显着抑制了 RAW264.7 细胞中 NO 和炎性细胞因子的分泌，而没有明显的细胞毒性。还发现A2、A6和B7强烈抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶COX-2的表达，并通过抑制 p50 和 IκBα 的降解来阻止核因子 κB (NF-κB) p65 的核易位。此外，A2、A6 和 B7 显着抑制了 LPS 刺激的 RAW264.7 细胞中丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的磷酸化。这些发现表明 A2、A6 和 B7
• Discovery of Thieno[2,3-<i>d</i>]pyrimidine-Based Hydroxamic Acid Derivatives as Bromodomain-Containing Protein 4/Histone Deacetylase Dual Inhibitors Induce Autophagic Cell Death in Colorectal Carcinoma Cells
  作者：Zhaoping Pan、Xiang Li、Yujia Wang、Qinglin Jiang、Li Jiang、Min Zhang、Nan Zhang、Fengbo Wu、Bo Liu、Gu He

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02178

  日期：2020.4.9

  Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) and histone deacetylases (HDAC) are both attractive epigenetic targets in cancer and other chronic diseases. Based on the integrated fragment-based drug design, synthesis, and in vitro and in vivo evaluations, a series of novel thieno[2,3-d]pyrimidine-based hydroxamic acid derivatives are discovered as selective BRD4–HDAC dual inhibitors. Compound 17c is the

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）都是癌症和其他慢性疾病中有吸引力的表观遗传学靶标。基于整合的基于片段的药物设计，合成以及体外和体内评估，发现了一系列新型的基于噻吩并[2,3 - d ]嘧啶的异羟肟酸衍生物，作为选择性的BRD4-HDAC双重抑制剂。化合物17c是BRD4和HDAC的最有效抑制剂，其IC 50值在纳摩尔水平以及c-Myc的表达水平，并增加组蛋白H3的乙酰化。而且17c通过诱导自噬细胞死亡，对大肠癌（CRC）细胞的增殖具有抑制作用。它还在大鼠中具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度为40.5％。在HCT-116异种移植体内模型中，17c通过诱导自噬细胞死亡并抑制IL6-JAK-STAT信号通路，对肿瘤的生长表现出有效的抑制作用。我们的结果表明，BRD4-HDAC双重抑制可能是CRC的一种有吸引力的治疗策略。
• ZnO-CeO2 nanocomposite: efficient catalyst for the preparation of thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives
  作者：Farzaneh Ghayour、Mohammad Reza Mohammad Shafiee、Majid Ghashang

  DOI：10.1515/mgmc-2017-0038

  日期：2018.4.13

  mean particle size of the nanocomposite determined by dynamic light scattering technique was 58 nm. The catalytic activity of ZnO-CeO2 nanocomposite was examined on the synthesis of thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives. In all cases, the products were obtained in good to excellent yields.

  摘要 采用共沉淀法制备氧化锌-氧化铈(ZnO-CeO2)纳米复合材料，并通过X射线衍射(XRD)、场发射扫描电子显微镜(FE-SEM)和粒度分布分析对其进行表征。XRD图显示氧化铈的立方相作为主要相。FE-SEM 图像显示了样品中氧化锌和氧化铈的均匀性分布。通过动态光散射技术测定的纳米复合材料的平均粒径为 58 nm。ZnO-CeO2 纳米复合材料的催化活性在噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-one 衍生物的合成中进行了检测。在所有情况下，产品都以良好到极好的收率获得。
• Synthesis and Evaluation of Biological and Antitumor Activities of Tetrahydrobenzothieno[2,3-d]Pyrimidine Derivatives as Novel Inhibitors of FGFR1
  作者：Xuebao Wang、Di Chen、Shufang Yu、Zaikui Zhang、Yu Wang、Xiaolu Qi、Weitao Fu、Zixin Xie、Faqing Ye

  DOI：10.1111/cbdd.12687

  日期：2016.4

  A series of tetrahydrobenzothieno[2,3‐d]pyrimidine derivatives were designed, synthesized, and evaluated as inhibitors of FGFR1. These analogs were synthesized via Gewald's reaction under mild conditions. The structures of the synthesized compounds were characterized by spectroscopic data (IR, 1H NMR and MS). Their antitumor activities were evaluated against H460, A549 and U251 cell lines in vitro

  设计，合成并评估了一系列四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，并将其作为FGFR1抑制剂。这些类似物是在温和条件下通过Gewald反应合成的。合成的化合物的结构通过光谱数据（IR，1 H NMR和MS）表征。在体外评估了它们对H460，A549和U251细胞系的抗肿瘤活性。结果表明，所测试的化合物显示出中等的抗肿瘤活性。结构-活性关系分析表明，具有在C-2位上取代的芳环或具有较大分子（例如3g，4c和7）的化合物比其他化合物更有效。化合物3g（78.8％抑制FGFR1在10 μ米），被鉴定为具有最有效的抗肿瘤活性，以IC 50倍为7.7，18.9，和13.3的值μ米分别针对H460，A549，和U251细胞系。总之，结果表明四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物可能是治疗FGFR1介导的癌症的潜在药物。
• Discovery of a Small-Molecule Bromodomain-Containing Protein 4 (BRD4) Inhibitor That Induces AMP-Activated Protein Kinase-Modulated Autophagy-Associated Cell Death in Breast Cancer
  作者：Liang Ouyang、Lan Zhang、Jie Liu、Leilei Fu、Dahong Yao、Yuqian Zhao、Shouyue Zhang、Guan Wang、Gu He、Bo Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00275

  日期：2017.12.28

  Upon the basis of The Cancer Genome Atlas (TCGA) data set, we identified that several autophagy-related proteins such as AMP-activated protein kinase (AMPK) were remarkably downregulated in breast cancer. Combined with coimmunoprecipitation assay, we demonstrated that BRD4 might interact with AMPK. After analyses of the pharmacophore and WPF interaction optimization, we designed a small-molecule inhibitor of BRD4, 9f (FL-411) which was validated by cocrystal structure with BD1 of BRD4. Subsequently, 9f was discovered to induce ATG5-dependent autophagy-associated cell death (ACD) by blocking BRD4-AMPK interaction and thus activating AMPK-mTOR-ULK1-modulated autophagic pathway in breast cancer cells. Interestingly, the iTRAQ-based proteomics analyses revealed that 9f induced ACD pathways involved in HMGB1, VDAC1/2, and eEF2. Moreover, 9f displayed a therapeutic potential on both breast cancer xenograft mouse and zebrafish models. Together, these results demonstrate that a novel small-molecule inhibitor of BRD4 induces BRD4-AMPK-modulated ACD in breast cancer, which may provide a candidate drug for future cancer therapy.