4-chloro-6-(p-tolyl)thieno[2,3-d]pyrimidine | 1610772-26-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: 4-chloro-6-(p-tolyl)thieno[2,3-d]pyrimidine
• 英文别名: 4-Chloro-6-(p-tolyl)thieno[2,3-d]pyrimidine；4-chloro-6-(4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine
• CAS: 1610772-26-3
• 化学式: C₁₃H₉ClN₂S
• 分子量: 260.747
• InChiKey: KRMPPVDDOPNOGH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  424.3±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.351±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  54
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-chloro-6-(p-tolyl)thieno[2,3-d]pyrimidine 在 potassium fluoride dihydrate 、 三乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 3.25h， 生成
  参考文献：
  名称：

  人法呢基焦磷酸合酶基于硫代嘧啶的单膦酸酯（ThP-MP）抑制剂的药理学定位。

  摘要：

  人法呢基焦磷酸合酶（hFPPS）是甲羟戊酸途径中的关键调节酶，催化C-15异戊二烯类法呢基焦磷酸（FPP）的生物合成。FPP在执行大量细胞功能的小GTP酶的翻译后异戊烯化中起关键作用。尽管hFPPS是溶骨性疾病的公认治疗靶标，但目前可用的双膦酸酯类药物表现出不良的细胞摄取能力，并分布到非骨骼组织中。最近的药物发现工作主要集中在hFPPS的变构抑制和发现潜在用于治疗非骨骼疾病的非双膦酸酯药物上。一系列基于硫代嘧啶的单膦酸酯（ThP-MPs）的先导性优化导致鉴定出具有纳摩尔浓度抑制hFPPS的类似物。它们与酶的变构口袋的相互作用通过晶体学表征，并且结果提供了对变构抑制的药效团要求的进一步见解。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01888
• 作为产物：
  描述：

  6-溴噻吩并[2,3-D]嘧啶-4(3H)-酮 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 4-chloro-6-(p-tolyl)thieno[2,3-d]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  多阶段筛选揭示了人类法呢基焦磷酸合酶的变色龙配体：对神经退行性疾病的药物发现的影响。

  摘要：

  人法呢基焦磷酸合酶（hFPPS）是哺乳动物类异戊二烯的守门人，是双膦酸酯类药物的主要靶标。双膦酸盐具有不良的“类药物”性质，并且主要在治疗骨骼疾病方面有效。最近的研究表明，hFPPS与包括阿尔茨海默氏病（AD）在内的各种非骨骼疾病有关。进行尸检确认的AD受试者中hFPPS基因的单核苷酸多态性和mRNA水平的分析，并确定了hFPPS与人脑中磷酸化tau（P-Tau）水平之间的遗传联系。P-Tau水平升高与AD进展密切相关。非双膦酸盐抑制剂的开发可以提供分子工具，以验证hFPPS作为与tauopathy相关的神经变性的治疗靶标。多阶段筛选方案导致鉴定新的结合在hFPPS变构口袋中的单膦酸酯化学型。这些化合物的优化可能会导致人类治疗药物阻断tau代谢并阻止神经退行性疾病的发展。

  DOI：

  10.1021/jm500629e

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6-Substituted Thieno[3,2-<i>d</i>]pyrimidine Analogues as Dual Epidermal Growth Factor Receptor Kinase and Microtubule Inhibitors
  作者：Romeo Romagnoli、Filippo Prencipe、Paola Oliva、Stefania Baraldi、Pier Giovanni Baraldi、Santiago Schiaffino Ortega、Mariem Chayah、Maria Kimatrai Salvador、Luisa Carlota Lopez-Cara、Andrea Brancale、Salvatore Ferla、Ernest Hamel、Roberto Ronca、Roberta Bortolozzi、Elena Mariotto、Elena Mattiuzzo、Giampietro Viola

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01391

  日期：2019.2.14

  The clinical evidence for the success of tyrosine kinase inhibitors in combination with microtubule-targeting agents prompted us to design and develop single agents that possess both epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase and tubulin polymerization inhibitory properties. A series of 6-aryl/heteroaryl-4-(3',4',5'-trimethoxyanilino)thieno[3,2- d]pyrimidine derivatives were discovered as novel

  酪氨酸激酶抑制剂与微管靶向剂成功结合的临床证据促使我们设计和开发具有表皮生长因子受体（EGFR）激酶和微管蛋白聚合抑制特性的单一药物。发现了一系列6-芳基/杂芳基-4-（3'，4'，5'-三甲氧基苯胺基）噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物，它们是新型的双微管蛋白聚合和EGFR激酶抑制剂。4-（3'，4'，5'-三甲氧基苯胺基）-6-（对甲苯基）噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物6g是该系列中最有效的化合物，具有抗增殖作用，其中一半最大抑制浓度（IC50）值在一位或两位数纳摩尔范围内。化合物6g与秋水仙碱位点的微管蛋白结合并抑制微管蛋白组装，IC50值为0.71μM，6g抑制EGFR活性，IC50值为30 nM。我们的数据表明，6g优异的体外和体内特性可能源于其对微管蛋白聚合和EGFR激酶的双重抑制作用。
• [EN] THIENOPYRIMIDINE INHIBITORS OF FARNESYL AND/OR GERANYLGERANYL PYROPHOSPHATE SYNTHASE<br/>[FR] INHIBITEURS THIÉNOPYRIMIDINE DE FARNÉSYL ET/OU DE GÉRANYLGÉRANYL PYROPHOSPHATE SYNTHASE
  申请人：UNIV MCGILL

  公开号：WO2014078957A1

  公开（公告）日：2014-05-30

  The present invention relates to novel compounds, compositions containing same and methods for inhibiting human farnesyl pyrophosphate synthase or for the treatment or prevention of disease conditions using said compounds;

  本发明涉及新化合物、含有该化合物的组合物以及通过抑制人类法尼基焦磷酸合酶或使用该化合物治疗或预防疾病症状的方法；
• THIENOPYRIMIDINE INHIBITORS OF FARNESYL AND/OR GERANYLGERANYL PYROPHOSPHATE SYNTHASE
  申请人：THE ROYAL INSTITUTION FOR THE ADVANCEMENT OF LEARNING/MCGILL UNIVERSITY

  公开号：US20150307532A1

  公开（公告）日：2015-10-29

  The present invention relates to novel compounds, compositions containing same and methods for inhibiting human farnesyl pyrophosphate synthase or for the treatment or prevention of disease conditions using said compounds;

  本发明涉及新型化合物、含有该化合物的组合物以及使用该化合物抑制人类法尼酰二磷酸合酶或治疗或预防疾病的方法。
• Pharmacophore Mapping of Thienopyrimidine-Based Monophosphonate (ThP-MP) Inhibitors of the Human Farnesyl Pyrophosphate Synthase
  作者：Jaeok Park、Chun Yuen Leung、Alexios N. Matralis、Cyrus M. Lacbay、Michail Tsakos、Guillermo Fernandez De Troconiz、Albert M. Berghuis、Youla S. Tsantrizos

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01888

  日期：2017.3.9

  Recent drug discovery efforts have focused primarily on allosteric inhibition of hFPPS and the discovery of non-bisphosphonate drugs for potentially treating nonskeletal diseases. Hit-to-lead optimization of a new series of thienopyrimidine-based monosphosphonates (ThP-MPs) led to the identification of analogs with nanomolar potency in inhibiting hFPPS. Their interactions with the allosteric pocket of

  人法呢基焦磷酸合酶（hFPPS）是甲羟戊酸途径中的关键调节酶，催化C-15异戊二烯类法呢基焦磷酸（FPP）的生物合成。FPP在执行大量细胞功能的小GTP酶的翻译后异戊烯化中起关键作用。尽管hFPPS是溶骨性疾病的公认治疗靶标，但目前可用的双膦酸酯类药物表现出不良的细胞摄取能力，并分布到非骨骼组织中。最近的药物发现工作主要集中在hFPPS的变构抑制和发现潜在用于治疗非骨骼疾病的非双膦酸酯药物上。一系列基于硫代嘧啶的单膦酸酯（ThP-MPs）的先导性优化导致鉴定出具有纳摩尔浓度抑制hFPPS的类似物。它们与酶的变构口袋的相互作用通过晶体学表征，并且结果提供了对变构抑制的药效团要求的进一步见解。
• Multistage Screening Reveals Chameleon Ligands of the Human Farnesyl Pyrophosphate Synthase: Implications to Drug Discovery for Neurodegenerative Diseases
  作者：Joris W. De Schutter、Jaeok Park、Chun Yuen Leung、Patrick Gormley、Yih-Shyan Lin、Zheping Hu、Albert M. Berghuis、Judes Poirier、Youla S. Tsantrizos

  DOI：10.1021/jm500629e

  日期：2014.7.10

  progression. The development of nonbisphosphonate inhibitors can provide molecular tools for validating hFPPS as a therapeutic target for tauopathy-associated neurodegeneration. A multistage screening protocol led to the identification of a new monophosphonate chemotype that bind in an allosteric pocket of hFPPS. Optimization of these compounds could lead to human therapeutics that block tau metabolism

  人法呢基焦磷酸合酶（hFPPS）是哺乳动物类异戊二烯的守门人，是双膦酸酯类药物的主要靶标。双膦酸盐具有不良的“类药物”性质，并且主要在治疗骨骼疾病方面有效。最近的研究表明，hFPPS与包括阿尔茨海默氏病（AD）在内的各种非骨骼疾病有关。进行尸检确认的AD受试者中hFPPS基因的单核苷酸多态性和mRNA水平的分析，并确定了hFPPS与人脑中磷酸化tau（P-Tau）水平之间的遗传联系。P-Tau水平升高与AD进展密切相关。非双膦酸盐抑制剂的开发可以提供分子工具，以验证hFPPS作为与tauopathy相关的神经变性的治疗靶标。多阶段筛选方案导致鉴定新的结合在hFPPS变构口袋中的单膦酸酯化学型。这些化合物的优化可能会导致人类治疗药物阻断tau代谢并阻止神经退行性疾病的发展。