diethyl (((6-(3-chloro-4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)(phenyl)methyl)phosphonate | 1615230-76-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: diethyl (((6-(3-chloro-4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)(phenyl)methyl)phosphonate
• CAS: 1615230-76-6
• 化学式: C₂₄H₂₅ClN₃O₃PS
• 分子量: 501.974
• InChiKey: UTJLNGBDSAABRE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.7
• 重原子数：
  33.0
• 可旋转键数：
  9.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  73.34
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diethyl (((6-(3-chloro-4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)(phenyl)methyl)phosphonate 在 甲醇 、 三甲基溴硅烷 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 72.0h， 以20.8 mg的产率得到(((6-(3-chloro-4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)(phenyl)methyl)phosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  多阶段筛选揭示了人类法呢基焦磷酸合酶的变色龙配体：对神经退行性疾病的药物发现的影响。

  摘要：

  人法呢基焦磷酸合酶（hFPPS）是哺乳动物类异戊二烯的守门人，是双膦酸酯类药物的主要靶标。双膦酸盐具有不良的“类药物”性质，并且主要在治疗骨骼疾病方面有效。最近的研究表明，hFPPS与包括阿尔茨海默氏病（AD）在内的各种非骨骼疾病有关。进行尸检确认的AD受试者中hFPPS基因的单核苷酸多态性和mRNA水平的分析，并确定了hFPPS与人脑中磷酸化tau（P-Tau）水平之间的遗传联系。P-Tau水平升高与AD进展密切相关。非双膦酸盐抑制剂的开发可以提供分子工具，以验证hFPPS作为与tauopathy相关的神经变性的治疗靶标。多阶段筛选方案导致鉴定新的结合在hFPPS变构口袋中的单膦酸酯化学型。这些化合物的优化可能会导致人类治疗药物阻断tau代谢并阻止神经退行性疾病的发展。

  DOI：

  10.1021/jm500629e
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-4-甲基苯硼酸 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 diethyl (((6-(3-chloro-4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)(phenyl)methyl)phosphonate
  参考文献：
  名称：

  多阶段筛选揭示了人类法呢基焦磷酸合酶的变色龙配体：对神经退行性疾病的药物发现的影响。

  摘要：

  人法呢基焦磷酸合酶（hFPPS）是哺乳动物类异戊二烯的守门人，是双膦酸酯类药物的主要靶标。双膦酸盐具有不良的“类药物”性质，并且主要在治疗骨骼疾病方面有效。最近的研究表明，hFPPS与包括阿尔茨海默氏病（AD）在内的各种非骨骼疾病有关。进行尸检确认的AD受试者中hFPPS基因的单核苷酸多态性和mRNA水平的分析，并确定了hFPPS与人脑中磷酸化tau（P-Tau）水平之间的遗传联系。P-Tau水平升高与AD进展密切相关。非双膦酸盐抑制剂的开发可以提供分子工具，以验证hFPPS作为与tauopathy相关的神经变性的治疗靶标。多阶段筛选方案导致鉴定新的结合在hFPPS变构口袋中的单膦酸酯化学型。这些化合物的优化可能会导致人类治疗药物阻断tau代谢并阻止神经退行性疾病的发展。

  DOI：

  10.1021/jm500629e

文献信息

• Pharmacophore Mapping of Thienopyrimidine-Based Monophosphonate (ThP-MP) Inhibitors of the Human Farnesyl Pyrophosphate Synthase
  作者：Jaeok Park、Chun Yuen Leung、Alexios N. Matralis、Cyrus M. Lacbay、Michail Tsakos、Guillermo Fernandez De Troconiz、Albert M. Berghuis、Youla S. Tsantrizos

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01888

  日期：2017.3.9

  Recent drug discovery efforts have focused primarily on allosteric inhibition of hFPPS and the discovery of non-bisphosphonate drugs for potentially treating nonskeletal diseases. Hit-to-lead optimization of a new series of thienopyrimidine-based monosphosphonates (ThP-MPs) led to the identification of analogs with nanomolar potency in inhibiting hFPPS. Their interactions with the allosteric pocket of

  人法呢基焦磷酸合酶（hFPPS）是甲羟戊酸途径中的关键调节酶，催化C-15异戊二烯类法呢基焦磷酸（FPP）的生物合成。FPP在执行大量细胞功能的小GTP酶的翻译后异戊烯化中起关键作用。尽管hFPPS是溶骨性疾病的公认治疗靶标，但目前可用的双膦酸酯类药物表现出不良的细胞摄取能力，并分布到非骨骼组织中。最近的药物发现工作主要集中在hFPPS的变构抑制和发现潜在用于治疗非骨骼疾病的非双膦酸酯药物上。一系列基于硫代嘧啶的单膦酸酯（ThP-MPS）的先导性优化导致鉴定出具有纳摩尔浓度抑制hFPPS的类似物。它们与酶的变构口袋的相互作用通过晶体学表征，并且结果提供了对变构抑制的药效团要求的进一步见解。