6-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 | 1321514-06-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三嗪类
• 中文名称: 6-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
• 英文名称: AZD4635
• 英文别名: 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine；Imaradenant
• CAS: 1321514-06-0
• 化学式: C₁₅H₁₁ClFN₅
• 分子量: 315.737
• InChiKey: NCWQLHHDGDXIJN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  491.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.387±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:56.65(最大浓度 mg/mL);179.42(最大浓度 mM)DMSO:PBS(pH 7.2) (1:3):0.25(最大浓度 mg/mL);0.79(最大浓度.mM)DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);95.01(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  77.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Imaradenant (AZD4635, HTL1071) 是一种口服的 A2AR 拮抗剂，能与人源 A2AR 结合，其 Ki 值为 1.7 nM。相对于其他腺苷受体，它对 A2AR 的选择性超过 30 倍。

靶点

Target	Value
A2AR (Cell-free)	1.7 nM(Ki)

体外研究

在稳定表达人源 A2AR 的 CHO 细胞中，当加入不同浓度的腺苷（0.1, 1 和 10 μM）时，AZD4625 抑制 cAMP 生成的 IC50 分别为 0.79, 10.0 和 142.9 nM。

体内研究

通过抑制 A2AR，AZD4625 可以减少肿瘤负荷并增强抗肿瘤免疫力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 、 杂氮环丁烷 、 生成 6-[2-(Azetidin-1-yl)-6-methylpyridin-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine
  参考文献：
  名称：

  1,2,4-TRIAZINE-4-AMINE DERIVATIVES

  摘要：

  根据本发明提供了一种A1式化合物，该化合物可能对通过抑制A1-A2Bor特别是A2A受体所改善的疾病或疾病状态具有治疗作用，其中A1式化合物具有以下结构，其中A代表Cy1或HetA；Cy1代表一个5-至14成员的芳香族、完全饱和或部分不饱和的碳环系统，包括一个、两个或三个环，该Cy1基团可被一个或多个R4a取代；HetA代表一个5-至14成员的杂环基团，可能是芳香族、完全饱和或部分不饱和的，其中含有O、S和N等一个或多个杂原子，该杂环基团可能包括一个、两个或三个环，且该HetA基团可被一个或多个R4b取代；B代表Cy2或HetB；Cy2代表一个3-至10成员的芳香族、完全饱和或部分不饱和的碳环系统，包括一个或两个环，该Cy2基团可被一个或多个R4c取代；HetB代表一个3-至10成员的杂环基团，可能是芳香族、完全饱和或部分不饱和的，其中含有O、S和N等一个或多个杂原子，该杂环基团可能包括一个或两个环，且该HetB基团可被一个或多个R4d取代。

  公开号：

  US20150005276A1
• 作为产物：
  描述：

  3-amino-5-(4-fluorophenyl)triazine 在 吡啶 、 [(4-(N,N-二甲氨基)苯基]二叔丁基膦 、 溴 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 6-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
  参考文献：
  名称：

  通过C–H硼化和溴化制备多千克级的AZD4635：溴/甲醇混合物对钽的腐蚀

  摘要：

  利用在多千克规模上通过C–H硼化制备的硼酸酯的Suzuki–Miyaura反应，已经开发了到达AZD4635的有效途径。使用溴/吡啶/甲醇制备交叉偶联配偶体突出了该试剂/溶剂组合物与钽的不相容性，钽通常用于标准制造容器的制造和维修中。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00342

文献信息

• [EN] 1,2,4-TRIAZINE-4-AMINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 1,2,4-TRIAZINE-4-AMINE
  申请人：HEPTARES THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2011095625A1

  公开（公告）日：2011-08-11

  According to the invention there is provided a compound of formula A1 which may be useful in the treatment of a condition or disorder ameliorated by the inhibition of the A1- A2b or, particularly, the A2a receptor wherein the compound of formula A1 has the structure, wherein, A represents Cy1 or HetA; Cy1 represents a 5- to 14-membered aromatic, fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring system comprising one, two or three rings, which Cy1 group is optionally substituted by one or more R4a substituents; HetA represents a 5- to 14-membered heterocyclic group that may be aromatic, fully saturated or partially unsaturated, and which contains one or more heteroatoms selected from O, S and N, which heterocyclic group may comprise one, two or three rings and which HetA group is optionally substituted by one or more R4b substituents; B represents a Cy2 or HetB; Cy2 represents a 3- to 10-membered aromatic, fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring system comprising one or two rings, which Cy2 group is optionally substituted by one or more R4c substituents; HetB represents a 3- to 10-membered heterocyclic group that may be aromatic, fully saturated or partially unsaturated, and which contains one or more heteroatoms selected from O, S and N, which heterocyclic group may comprise one or two rings and which HetB group is optionally substituted by one or more R4d substituents.

  根据该发明提供了一种A1式化合物，可能对通过抑制A1-A2b或特别是A2a受体而得到改善的疾病或紊乱治疗有用，其中A1式化合物具有以下结构，其中，A代表Cy1或HetA；Cy1代表一个由一个、两个或三个环组成的5-至14-成员芳香、完全饱和或部分不饱和的碳环系统，该Cy1基团可选择地被一个或多个R4a取代基所取代；HetA代表一个由一个、两个或三个环组成的5-至14-成员杂环基团，可能是芳香、完全饱和或部分不饱和的，并且含有从O、S和N中选择的一个或多个杂原子，该杂环基团可能包括一个、两个或三个环，且该HetA基团可选择地被一个或多个R4b取代基所取代；B代表Cy2或HetB；Cy2代表一个由一个或两个环组成的3-至10-成员芳香、完全饱和或部分不饱和的碳环系统，该Cy2基团可选择地被一个或多个R4c取代基所取代；HetB代表一个由一个或两个环组成的3-至10-成员杂环基团，可能是芳香、完全饱和或部分不饱和的，并且含有从O、S和N中选择的一个或多个杂原子，该杂环基团可能包括一个或两个环，且该HetB基团可选择地被一个或多个R4d取代基所取代。
• Using Oxygen as the Primary Oxidant in a Continuous Process: Application to the Development of an Efficient Route to AZD4635
  作者：Eleonora Fava、Staffan Karlsson、Matthew L. Jones

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00279

  日期：2022.4.15

  An aerobic oxidation operated in continuous flow is described as the key step in an efficient three-step route to AZD4635. By implementing this technique for the oxidation step, safety concerns in batch mode were addressed and an improved yield and quality of the product were obtained. Moreover, a PAT method (Fourier transform infrared (FTIR)) was employed to obtain a real-time analysis during the

  连续流动的有氧氧化被描述为通往 AZD4635 的高效三步路线中的关键步骤。通过在氧化步骤中实施该技术，解决了间歇模式中的安全问题，并获得了产品的改进收率和质量。此外，采用 PAT 方法（傅里叶变换红外 (FTIR)）在流量优化期间获得实时分析。优化的三步序列在多克规模上得到证明，AZD4635 的总产率为 32%。
• [EN] CD73 INHIBITOR AND A2A/A2B ADENOSINE RECEPTOR INHIBITOR COMBINATION THERAPY<br/>[FR] POLYTHÉRAPIE À BASE D'UN INHIBITEUR DE CD73 ET D'INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR DE L'ADÉNOSINE A2A/A2B
  申请人：INCYTE CORP

  公开号：WO2021138498A1

  公开（公告）日：2021-07-08

  Disclosed are combination therapies comprising administration of a CD73 inhibitor and an adenosine A2A or A2B receptor inhibitor. The disclosed combination therapies are useful in the treatment of diseases related to the activity of adenosine receptors and/or CD73 including, for example, cancer, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, and neurodegenerative diseases. Anti-CD73 antibodies and A2A/A2B inhibitors are also disclosed.

  披露了一种组合疗法，包括给予CD73抑制剂和腺苷A2A或A2B受体抑制剂。披露的这种组合疗法在治疗与腺苷受体和/或CD73活性相关的疾病方面非常有用，例如癌症、炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病。还披露了抗CD73抗体和A2A/A2B抑制剂。
• 1,2,4-triazine-4-amine derivatives
  申请人：Congreve Miles Stuart

  公开号：US08809525B2

  公开（公告）日：2014-08-19

  According to the invention there is provided a compound of formula A1 which may be useful in the treatment of a condition or disorder ameliorated by the inhibition of the A1-A2b or, particularly, the A2a receptor wherein the compound of formula A1 has the structure, wherein, A represents Cy1 or HetA; Cy1 represents a 5- to 14-membered aromatic, fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring system comprising one, two or three rings, which Cy1 group is optionally substituted by one or more R4a substituents; HetA represents a 5- to 14-membered heterocyclic group that may be aromatic, fully saturated or partially unsaturated, and which contains one or more heteroatoms selected from O, S and N, which heterocyclic group may comprise one, two or three rings and which HetA group is optionally substituted by one or more R4b substituents; B represents a Cy2 or HetB; Cy2 represents a 3- to 10-membered aromatic, fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring system comprising one or two rings, which Cy2 group is optionally substituted by one or more R4c substituents; HetB represents a 3- to 10-membered heterocyclic group that may be aromatic, fully saturated or partially unsaturated, and which contains one or more heteroatoms selected from O, S and N, which heterocyclic group may comprise one or two rings and which HetB group is optionally substituted by one or more R4d substituents.

  根据该发明提供了一个A1式化合物，可能在治疗通过抑制A1-A2b或特别是A2a受体改善的疾病或疾病中有用，其中A1式化合物具有以下结构，其中，A代表Cy1或HetA；Cy1代表一个5-至14-成员的芳香，完全饱和或部分不饱和的碳环状系统，包括一个，两个或三个环，该Cy1基团可以被一个或多个R4a取代；HetA代表一个5-至14-成员的杂环基团，可以是芳香的，完全饱和或部分不饱和的，并且其中包含一个或多个从O，S和N中选择的杂原子，该杂环基团可以包括一个，两个或三个环，该HetA基团可以被一个或多个R4b取代；B代表Cy2或HetB；Cy2代表一个3-至10-成员的芳香，完全饱和或部分不饱和的碳环状系统，包括一个或两个环，该Cy2基团可以被一个或多个R4c取代；HetB代表一个3-至10-成员的杂环基团，可以是芳香的，完全饱和或部分不饱和的，并且其中包含一个或多个从O，S和N中选择的杂原子，该杂环基团可以包括一个或两个环，该HetB基团可以被一个或多个R4d取代。
• [EN] COMBINATION THERAPY COMPRISING A2A/A2B INHIBITORS, PD-1/PD-L1 INHIBITORS, AND ANTI-CD73 ANTIBODIES<br/>[FR] POLYTHÉRAPIE COMPRENANT DES INHIBITEURS A2A/A2B, DES INHIBITEURS PD-1/PD-L1 ET DES ANTICORPS ANTI-CD73
  申请人：INCYTE CORP

  公开号：WO2022147092A1

  公开（公告）日：2022-07-07

  Disclosed are combination therapies comprising administration of a CD73 inhibitor, an adenosine A2A or A2B receptor inhibitor, and a PD-1/PD-L1 inhibitor. The disclosed combination therapies are useful in the treatment of diseases related to the activity of adenosine receptors and/or CD73 and/or PD-1/PD-L1 including, for example, cancer, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, and neurodegenerative diseases. Anti-CD73 antibodies, PD-1/PD-L1 inhibitors, and A2A/A2B inhibitors are also disclosed.

  本发明揭示了一种组合治疗方法，包括给予CD73抑制剂、腺苷A2A或A2B受体抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂。所述的组合治疗方法在治疗与腺苷受体和/或CD73和/或PD-1/PD-L1活性有关的疾病方面非常有用，例如癌症、炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病。本发明还揭示了抗CD73抗体、PD-1/PD-L1抑制剂和A2A/A2B抑制剂。